免疫调节抗体在治疗肿瘤性疾病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗Ｂ细胞恶性肿瘤的联合抗体治疗，使用免疫调节抗体，特别是抗Ｂ７、抗ＣＤ２３或抗ＣＤ４０Ｌ抗体，和Ｂ细胞耗尽抗体，特别是抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２２或抗ＣＤ３７抗体。优选所述联合治疗将包括施用抗Ｂ７抗体和抗ＣＤ２０抗体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗肿瘤，特别是B细胞淋巴瘤和白血病的协同联合抗体治疗。在优选的实施方案中，该协同抗体组合包含一种调节或调制免疫系统的抗体，例如通过调节B细胞/T细胞相互作用和/或B细胞活性、分化或增殖(例如抗-B7，抗-CD40，抗-CD23或抗-CD40L)；以及任选地至少一种具有实质性B细胞耗尽活性的抗体(例如抗-CD19，CD20，CD22或CD37抗体)。在其他优选的实施方案中，本专利技术可包含两种诸如抗-CD40L和抗-B7的免疫调节抗体的协同组合。
技术介绍
脊椎动物(例如包括人、猿和猴子等的灵长类动物)的免疫系统由多种器官和细胞类型组成，其进化为准确地并特异性地识别侵入脊椎动物宿主的外来微生物(“抗原”)；特异性地结合这种外来微生物；并消除/破坏这种外来微生物。淋巴细胞，以及其他类型的细胞，对于免疫系统和消除及破坏外来微生物是关键的。淋巴细胞在胸腺、脾脏和骨髓(成年人)中产生，占人(成年人)的循环系统中存在的白血细胞总数的约30％。淋巴细胞有两种主要的亚群T细胞和B细胞。T细胞负责细胞介导的免疫，而B细胞负责抗体产生(体液免疫)。但是，T细胞和B细胞可被认为是互相依赖的——在典型的免疫应答中，当T细胞受体与抗原片段结合时，T细胞被激活，而这种抗原片段是与抗原呈递细胞表面上的主要组织相容性复合体(“MHC”)糖蛋白相结合的；这种活化导致生物介质(“白介素”或“细胞因子”)的释放，其在本质上刺激B细胞分化和产生针对该抗原的抗体(“免疫球蛋白”)。宿主中的每个B细胞在其表面上表达一种不同的抗体——由此一个B细胞会表达特异性针对一种抗原的抗体，而另一个B细胞会表达特异性针对不同的抗原的抗体。相应地，B细胞相当多样，而这种多样性对于免疫系统是关键的。在人类中，每个B细胞可产生数量巨大的抗体分子(即，约107至108)。这种抗体产生最典型的是当外来抗原被中和时停止(或大量减少)。但是，偶尔地，特定B细胞的增殖会持续不衰；此种增殖可导致一种被称为“B细胞淋巴瘤”的癌症。非霍奇金淋巴瘤是一种特征在于B淋巴细胞恶性生长的淋巴瘤。根据美国癌症学会估计将有54000新病例被诊断，其中65％将被分类为中间-或高-分级淋巴瘤。被诊断为中间分级淋巴瘤的患者的平均存活率为2-5年，而被诊断为高分级淋巴瘤的患者在确诊后平均存活6个月至2年。传统疗法包括化疗和辐射，如果可以找到合适的供体和如果在采收时骨髓含有太多肿瘤细胞，可能同时进行自体或同种异体骨髓或干细胞移植。尽管患者通常对传统疗法有反应，他们常在数月之内复发。已知B细胞恶性肿瘤，例如B细胞淋巴瘤和白血病，可使用具有B细胞耗尽活性的特异性针对B细胞抗原的抗体成功地进行治疗。已报道具有实际的或潜在的治疗B细胞恶性肿瘤的应用价值的B细胞抗体的实例包括特异性针对CD20，CD19，CD22，CD37和CD40的抗体。另外，已广泛报道使用具有B细胞耗尽活性的抗CD37抗体具有治疗B细胞淋巴瘤的潜能。参见，例如，Presr等，J.Clin.Oncol.7(8)1027-1038(1989年8月)；Grossbard等，Blood 8(4)863-876(1992年8月15日)。CD20是一种在超过90％B细胞淋巴瘤上表达的细胞表面抗原，其在肿瘤细胞中不脱落或调变(McLaughlin等，J.Clin.Oncol.162825-2833(1998b))。CD20抗原是一种非糖基化的35kDa的B细胞膜蛋白，其参与细胞内信号作用，B细胞分化和钙离子通道转移(Clark等，Adv.Cancer Res.5281-149(1989)；Tedder等，Immunology Today15450-454(1994))。该抗原作为人B细胞系的早期标记出现，并以不同抗原密度在正常和恶性B细胞群上均普遍表达。但是，该抗原在完全成熟的B细胞(例如浆细胞)、早期B细胞群和干细胞上缺失，使其成为抗体介导疗法的合适靶标。已制备了抗CD20抗体用于研究和治疗。一种抗CD20抗体是单克隆B1抗体(美国专利No.5,843,398)。还制备了放射性核素形式的抗CD20抗体，用于治疗B细胞淋巴瘤(例如131I标记的抗CD20抗体)，以及89Sr标记的形式用于缓解由前列腺和乳腺癌转移引起的骨痛(Endo，Gan To Kagaku Ryoho 26744-748(1999))。有报道将一种小鼠单克隆抗体1F5(抗CD20抗体)通过连续静脉内输注而施用于B细胞淋巴瘤患者。然而，据报道需要极高水平(＞2克)的1F5才能耗尽循环肿瘤细胞，而且结果被描述为“短暂的”(Press等，Blood 69584-591(1987))。使用单克隆抗体进行治疗的一个潜在问题是非人单克隆抗体(例如小鼠单克隆抗体)通常缺乏人效应物功能，例如它们不能介导补体依赖性溶胞作用或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性溶解人靶细胞或Fc受体介导的吞噬作用。此外，非人单克隆抗体可被人类宿主识别为外来蛋白；因此重复注射这种外来抗体可导致诱发免疫应答，这会导致有害的超敏反应。对于基于小鼠的单克隆抗体，这通常称为人抗小鼠抗体反应，或“HAMA”反应。另外，这些“外来”抗体可遭到宿主免疫系统的攻击，由此它们实际上在到达其靶部位之前就被中和了。RITUXAN(也称为Rituximab，MabThera，IDEC-C2B8和C2B8)是第一个FDA批准的单克隆抗体，其由IDEC Pharmaceuticals开发(参见美国专利No.5,843,439；5,776,456和5,736,137)，用于治疗人B细胞淋巴瘤(Reff等，Blood 83435-445(1994))。RITUXAN是一种嵌合的抗CD20单克隆(Mab)抗体，它是生长抑制性的，并且据报道在体外可敏化某些淋巴瘤细胞系发生化疗剂诱发的细胞凋亡(Demidem等，Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals12177-(1997))。当使用小鼠异种移植动物模型在体内测试时，还证实RITUXAN具有抗肿瘤活性。RITUXAN有效地结合人补体，具有强FcR结合，并能在体外通过补体依赖性(CDC)和抗体依赖性(ADCC)机制有效地杀死人淋巴细胞(Reff等，Blood 83435-445(1994))。在猕猴中，该抗体选择性地耗尽血液和淋巴结中的正常B细胞。RITUXAN已被推荐用于治疗低分级或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(McLaughlin等，Oncology(Huntingt)121763-1777(1998a)；Maloney等，Oncology 1263-76(1998)；Leget等，Curr.Opin.Oncol.10548-551(1998))。在欧洲，RITUXAN已被批准用于治疗复发的III/IV期滤泡性淋巴瘤(White等，Pharm.Sci.Technol.Today295-101(1999))并且据报道对滤泡中心细胞淋巴瘤(FCC)有效(Nguyen等，Eur.J.Haematol 6276-82(1999))。用RITUXAN治疗的其他疾病包括滤泡中心细胞淋巴瘤(FCC)、套细胞淋巴瘤(MCL)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患有或倾向于患肿瘤性疾病的哺乳动物的方法，包括以下步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的第一免疫调节抗体；和向所述哺乳动物施用治疗有效量的第二免疫调节抗体或Ｂ细胞耗尽抗体，其中所述第一和第二免疫调节抗体结合不同的抗 原，并且所述第一免疫调节抗体和第二免疫调节抗体或Ｂ细胞耗尽抗体可以以任何次序或同时施用。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K哈里哈兰，N翰纳，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]