包含由下面通式（Ⅰ）所代表的三氮杂螺［５．５］十一烷衍生物、其季铵盐、其Ｎ－氧化物、或其无毒盐以及至少一种细胞色素Ｐ４５０同工酶抑制剂和／或至少一种Ｐ糖蛋白抑制剂组合的药物，（Ⅰ）中每个符号将在下文中定义。含此混合物的药物，其中通式（Ⅰ）所代表化合物的生物利用率得到提高，可有效地用作治疗各种疾病的口服药剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(1)一种药物组合物，其包含作为有效成分的式(I)三氮杂螺十一烷衍生物 (其中所有的符号具有与下文所定义的相同含义)、其季铵盐、或其N-氧化物、或其无毒盐与细胞色素P450同工酶3A4抑制剂和/或P-糖蛋白抑制剂的组合；和(2)用于预防和/或治疗各种炎性疾病、哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、变应性疾病(变应性支气管肺曲菌病、变应性嗜酸细胞性胃肠炎)、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、慢性关节风湿病、银屑病、鼻炎、结膜炎、缺血-再灌注损伤、多发性硬化、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、伴随细菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌症转移、获得性免疫缺陷综合征和人免疫缺陷病毒性感染的药剂，其包括作为有效成分的组合药剂。
技术介绍
生物利用度(下文称为BA)被定义为″释放到全身循环血液中的药物与给药的相对量和速度″。通常，当药物是经口给药时，评价BA是很重要的，并且药物的效能和安全性很大程度上由BA所决定。经口给药的药物由肠腔的上皮细胞吸收，并且在经过肝脏之后，进入到体循环血液中。因此，确定口服制剂BA的因素包括由肠腔到上皮细胞的吸收率，肠道上皮细胞中的代谢丧失的消除速率和肝脏中的利用率。因此，为了增加口服制剂的BA，提高药物的吸收并避免小肠和肝脏中的首过效应是很重要的。在近些年内，在当经口给药的药物由消化道被吸收到体循环血液中的过程中，诸如影响由细胞色素P450的同工酶3A4(下文称为CYP3A4)所参与的代谢和由P-糖蛋白(下文称为P-gp，为膜转运蛋白)介导的上皮细胞至内腔药物除去方面的因素已经引起了关注。蛋白质具有相似的底物特异性，并且可能协同作用成为药物吸收的屏障。被认为参与了多于一半的目前所用药剂的代谢的CYP3A亚族，在人P450中具有最大的表达量，并且约占肝脏中P450的30％和小肠中的70％或更多。在成人的肝脏和小肠中表达的绝大多数CYP3A亚族为CYP3A4。CYP3A在小肠中的表达量约为其在肝脏表达量的10-50％，并且二者的表达量和活性由消化道的从上至下面积的顺序降低。通常已知，当多种抑制CYP3A4或作为CYP3A4底物的药物被施用时，由于药物间的相互作用使特定药物的浓度明显增加。而且，P-gp是ATP-依赖性转运载体，其在质膜中表达，并在癌细胞中获得多药抗性，它参与抗肿瘤剂至细胞外的清楚。此外，P-gp不仅在癌细胞中而且在许多正常组织如消化道、肾和血脑屏障以及在小肠中表达，其在上皮细胞的内腔侧膜中表达，并且在将药物由上皮细胞至内腔的清除种发挥作用。因此，由于P-gp所介导的药物清除机制，作为P-gp底物的药物由细胞内侧分泌出，并且妨碍吸收。由上述事实，在JP-A-9-508623中公开了一种提高口服药用制剂的生物利用度的方法，将含有可药用化合物的生物增强物质和CYP3A4的抑制物或由P-gp介导的膜转运的抑制物同时给药的方法。此说明书列举了一个实例，与CYP3A4抑制剂酮康唑组合使用环孢霉素A，其在人体中的代谢受到抑制。然而，文中没有记载其它的具体实例。另一方面，WO01/40227说明书中公开了式(I)化合物、其季铵盐、或其N-氧化物、或其无毒盐可抑制趋化因子/趋化因子受体(CCR)的活性，因此其可用来预防和/或治疗各种炎性疾病、哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、变应性疾病(变应性支气管肺曲菌病、变应性嗜酸细胞性胃肠炎)、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、慢性关节风湿病、银屑病、鼻炎、结膜炎、缺血-再灌注损伤、多发性硬化、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、伴随细菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌症转移和获得性免疫缺陷综合征。从医学观点和经济观点两方面来看，提高药剂在临床应用中的生物利用度十分重要。式(I)化合物具有口服活性，并且其作为通过抑制CCR作用在各种疾病的预防和治疗中是很有用的化合物。鉴于上述情况，进行了提高式(I)化合物口服给药生物利用度的研究。
技术实现思路
本专利技术者进行了深入的研究并证实式(I)化合物主要是被CYP3A4所代谢，并且被用作P-gp底物。同样也证实，当式(I)化合物与作为P-gp抑制剂和CYP3A4抑制剂的酮康唑一起使用时，式(I)化合物的血浆浓度增加。而且还证实，当式(I)化合物与作为P-gp抑制剂的环孢霉素A或d-α-生育酚基聚乙烯乙二醇1000琥珀酸酯(下文称为TPGS)一起使用时，式(I)化合物的药物渗透性增加。因此已证实，当式(I)化合物与至少一种CYP3A4抑制剂和/或至少一种P-gp抑制剂组合施用时，可以提高式(I)化合物的生物利用度，并且由此完成了本专利技术。这些事实被本专利技术者首次证实。因此，式(I)化合物可有效地用作治疗上文所描述各种疾病的口服制剂。具体地讲，由HIV感染所引起的AIDS，是近些年最强烈需要治疗方法的疾病之一。目前可从市场上买到的抗-HIV药物有三种类型，即HIV蛋白抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂和非核苷类反转录酶抑制剂。在抗-HIV治疗中，由单一药物治疗转变为用两种制剂的联合治疗，并且进一步，变为用三种或四种制剂的联合治疗。目前抗-HIV治疗的原理是在病毒获得抗药性之前的早期阶段，联合治疗是按照连续的方式进行的。最近发现，尽管通过此治疗不可能完全抑制病毒，但可尽可能地抑制病毒的生长，可以预期可以防止CD4-阳性细胞的减少，并保持免疫抑制功能。而且，对病毒生长有力的抑制作用对阻止具有抗药性突变的病毒表达也十分重要。本专利技术的式(I)化合物、其季铵盐、或其N-氧化物、或其无毒盐可控制CCR的作用，藉此来治疗和/或HIV感染。目前，市场上还没有通过上述的机制来抑制HIV感染的抗-HIV药物。因此，也可将其用于对其它用于HIV感染的预防和/或治疗剂无效的HIV患者。本专利技术者已证实，当式(I)化合物和HIV蛋白抑制剂一起使用时，式(I)化合物的血浆浓度会增加。因此，可以预计式(I)化合物和HIV蛋白抑制剂的组合药剂具有对HIV感染具有加合/协同效应。由上可知，本专利技术的药物对建立HIV感染的有效治疗方法是很有用的。本专利技术涉及(1)一种药物组合物，其包含作为有效成分的式(I)三氮杂螺十一烷衍生物 其中R1为(1)氢，(2)C1-18烷基，(3)C2-18烯基，(4)C2-18炔基，(5)-COR6，(6)-CONR7R8，(7)-COOR9，(8)-SO2R10，(9)-COCOOR11，(10)-CONR12COR13，(11)Cyc1，或(12)由1-5个取代基所取代的C1-18烷基、C2-18烯基或C2-18炔基，该取代基任选地选自(a)卤素、(b)-CONR7R8、(c)-COOR9、(d)-OR14、(e)-SR15、(f)-NR16R17、(g)-NR18COR19、(h)-SO2NR20R21、(i)-OCOR22、(j)-NR23SO2R24、(k)-NR25COOR26、(l)-NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)酮基或(o)-N(SO2R24)2，R6-R9、R11-R21、R23、R25和R27-R29每个独立地为，(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)Cyc1，或(6)由1-5个取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其包含作为有效成分的式（Ⅰ）三氮杂螺［５．５］十一烷衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为（１）氢，（２）Ｃ１－１８烷基，（３）Ｃ２－１８烯基，（４）Ｃ２－１８炔基， （５）－ＣＯＲ↑［６］，（６）－ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，（７）－ＣＯＯＲ↑［９］，（８）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］，（９）－ＣＯＣＯＯＲ↑［１１］，（１０）－ＣＯＮＲ↑［１２］ＣＯＲ↑［１３］， （１１）Ｃｙｃ１，或（１２）由１－５个取代基所取代的Ｃ１－１８烷基、Ｃ２－１８烯基或Ｃ２－１８炔基，该取代基任选地选自（ａ）卤素、（ｂ）－ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、（ｃ）－ＣＯＯＲ↑［９］、（ｄ）－ＯＲ↑［１４］、（ｅ）－Ｓ Ｒ↑［１５］、（ｆ）－ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、（ｇ）－ＮＲ↑［１８］ＣＯＲ↑［１９］、（ｈ）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、（ｉ）－ＯＣＯＲ↑［２２］、（ｊ）－ＮＲ↑［２３］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２４］、（ｋ）－ＮＲ↑［２５］ＣＯＯＲ↑［２６］、（ｌ）－ＮＲ↑［２７］ＣＯＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］、（ｍ）Ｃｙｃ１、（ｎ）酮基或（ｏ）－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２４］）↓［２］，Ｒ↑［６］－Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１１］－Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［ ２７］－Ｒ↑［２９］每个独立地为，（１）氢，（２）Ｃ１－８烷基，（３）Ｃ２－８烯基，（４）Ｃ２－８炔基，（５）Ｃｙｃ１，或（６）由１－５个取代基所取代的Ｃ１－８烷基、Ｃ２－８烯基或Ｃ２－８炔基 ，该取代基任选地选自（ａ）Ｃｙｃ１、（ｂ）卤素、（ｃ）－ＯＲ↑［３０］、（ｄ）－ＳＲ↑［３１］、（ｅ）－ＮＲ↑［３２］Ｒ↑［３３］、（ｆ）－ＣＯＯＲ↑［３４］、（ｇ）－ＣＯＮＲ↑［３５］Ｒ↑［３６］、（ｈ）－ＮＲ↑［３７］ＣＯＲ↑［３８］、（ｉ）－ＮＲ↑［３９］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４０］或（ｊ）－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４０］）↓［２］，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］、Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２８］和Ｒ↑［２９］一起为１）Ｃ２－６亚烷基、２）－（Ｃ２－６亚烷基）－Ｏ－ （Ｃ２－６亚烷基）－、３）－（Ｃ２－６亚烷基）－Ｓ－（Ｃ２－６亚烷基）－或４）－（Ｃ２－６亚烷基）－ＮＲ↑［１９５］－（Ｃ２－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：今若治夫，柴山史朗，高冈义和，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。