苯并异硒唑酮类化合物抗缺血性心肌损伤的用途制造技术

苯并异硒唑酮类化合物在制备抗缺血性心肌损伤药物中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并异硒唑酮化合物药物，尤其是作为抗缺血性心肌损伤药物的用途。
技术介绍
随着社会生活水平的提高和人口的老龄化，心血管疾病，特别是缺血性心肌损伤的发病日益增加，已成为影响中老年人生活质量和寿命的重要因素。现今临床应用的扩张血管的硝酸酯类药物，二氢吡啶类钙通道拮抗剂以及β-肾上腺能阻滞剂等均伴随有不良反应，临床应用的选择余地小。钠—钙交换是可兴奋细胞膜上一类重要离子交换系统，其主要功能是越过Na+-Ca2+交换，将细胞内的钙排出，使胞内钙回复到静息状态水平。在排出一个Ca2+同时，转入细胞内三个Na，因此有一个净电荷的跨膜移动，产生跨膜电流。钠—钙交换是个双向过程，心肌细胞缺血再灌注初期，心肌细胞膜损伤导致膜电位异常，膜的通透性改变，使大量Na+进入细胞，此时Na+-Ca2+交换的反向转运被激活。在排出过多的Na+，引起细胞内Ca2+超载，从而加重了心肌细胞的损伤和死亡。上述的反向转运，在病理状态下，会引起严重的不良后果。因而Na+-Ca2+交换反向转运被认为是缺血/再灌引起严重不良后果的重要机制。国内外至今尚无特异性阻断Na+-Ca2+交换反向转运的药物。美国专利4711961公开了苯并异硒唑酮类化合物的制备方法，和预测了这类化合物在预防和治疗各种感染疾病，刺激免疫系统，硒缺乏疾病，动脉硬化，类风湿性疾病，特别是关节炎的用途，但没有给出实验或运用方面的证据。苯并异硒唑酮是一组模拟谷胱甘肽过氧化物还原酶的合成化合物，有代表性的依布硒啉(Ebselen)具有抗炎作用，并于临床上用作治疗蛛网膜下出血药物，但未见关于阻止Na+-Ca2+交换系统的报道。也未见关于心肌缺血的保护作用。
技术实现思路
为了填补现有技术的空白，本专利技术的目的在于提供苯并异硒唑酮化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗缺血性心肌损伤的用途。本专利技术另一方面提供了一种药物组合物，其包括作为活性成份的苯并异硒唑酮化合物及制药领域中常用的载体。本专利技术再一方面提供了一种苯并异硒唑酮化合物及其组合物作为抗缺血性心肌损伤药物的应用。本专利技术再一方面提供了一种预防和/或治疗缺血性心肌损伤的方法，其包括将苯并异硒唑酮或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。Na+-Ca2+交换蛋白是可兴奋细胞膜上一种重要的双向离子转运蛋白，它的主要功能是排出细胞兴奋过程中进入细胞内的Ca2+，使细胞内Ca2+恢复到静息状态水平。在每排出1个Ca2+的同时，转入细胞内3个Na+，因此有一个净电荷的跨膜移动，产生跨膜电流，是内向的电流。心肌缺血再灌的初期，细胞膜的损伤导致膜电位异常，膜通透性改变，使大量的Na+进入细胞。此时Na+-Ca2+交换反向转运被激活，在向外排出3个Na+的同时向细胞内转入1个Ca2+，引起细胞内Ca2+超载，从而加重细胞的损伤及死亡。因而Na+-Ca2+交换反向转运被认为是缺血/再灌引起严重不良后果的重要机制。钠-钙交换系统作为跨膜蛋白，是药物作用的重要靶点，迄今尚未见到作用于该蛋白的心肌保护药物的报道。因此，创制对钠—钙交换系统具有特异性阻断作用的药物对治疗缺血性心肌损伤(冠心病)，保护心脏具有重要的临床价值。本专利技术研究发现苯并异硒唑酮类化合物对Na+-Ca2+交换具有明显的阻滞作用。本专利技术的化合物是作用于钠—钙交换系统的新型抗缺血性心肌损伤的化合物。细胞水平的实验结果表明，本专利技术化合物和Amiloride、KB-R7943相比较，对Na/Ca交换的靶点更加专一，选择性高。通过实验比较了Amiloride、KB-R7943及本专利技术化合物对Na+-Ca2+交换电流的作用。研究发现Amiloride在低浓度时对内、外向电流几乎没有作用，高浓度是对外向INa-Ca的抑制作用更明显；KB-R7943在双向离子条件下对内、外向INa-Ca无选择性，在阻断外向电流的同时，对内向电流也有抑制，而影响正常的排Ca2+功能；而本专利技术化合物抑制作用最强，而且选择性作用于外向电流，对外向INa-Ca的抑制作用明显强于其对内向INa-Ca的抑制作用，有利于抑制缺血/再灌时的钙超载和由此造成的心肌损伤。本专利技术的化合物均有一定的抑制Na/Ca交换反向转运的作用，抑制率40％以上的为作用较强化合物，作用最强着接近60％。本专利技术人不仅在细胞水平的病理模型上说明了本专利技术化合物的抑制Na/Ca交换反向转运的作用，还在相应的离体、整体实验上验证本专利技术的化合物的抗心肌缺血损伤作用。本专利技术在前期电生理细胞模型筛选的基础上，经对Na/Ca交换反向转运产生的外向电流的抑制率的比较，进一步进行了离体实验，实验采用大鼠离体心脏缺血再灌注(I/R)损伤模型。以心律失常的持续时间，室早，室速和室颤的发生率作为心肌损伤的指标，观察化合物的心肌保护作用。发现本专利技术化合物有显著心肌保护作用。大鼠静脉注射本专利技术化合物对心肌保护作用。专利技术本专利技术化合物可显著性延长缺血-再灌注心律失常的潜伏期，降低VT和VF的发生率，缩短VT和VF的持续时间。说明大鼠静脉注射上述化合物，对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。以心脏损伤后出现心律失常的程度作为评价指标。同样，大鼠口服给药的对心肌缺血保护作用。灌胃本专利技术的化合物后60min时结扎冠状动脉左前降支造成心脏缺血，15min后实现再灌注。本专利技术化合物可显著性缩短缺血-再灌注心律失常(P＜0.01)的持续时间，降低VT(P＜0.01)和VF(P＜0.05)的发生率，缩短VT(P＜0.01)和VF(P＜0.05)的持续时间。本专利技术化合物，对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。本专利技术化合物具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)，降低心肌缺血范围(N-ST)，减小经N-BT染色所显示的梗塞区。本专利技术和化合物有明显减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用，∑-ST在给药后180min和给药前相比下降了53.90±20.60％，与药前及对照组比较均有显著性差异(P＜0.01)。心外膜电图(EEG)标测的实验结果表明，本专利技术化合物对实验性急性犬心肌缺血有明显的改善作用，可显著减轻心肌缺血程度(∑-ST)，减小心肌缺血范围(N-ST)。本专利技术化合物能减少犬急性心肌梗塞范围。以定量组织学N-BT染色法显示，给予本专利技术化合物后明显缩少动物心肌梗塞区面积，较空白对照组降低了69.18％和67.94％，与对照组比较均有显著性差异(P＜0.001)。本专利技术化合物能明显抑制CK、AST活性升高的作用，而对LDH活性的影响与对照组无明显差异。本专利技术化合物有扩张冠状动脉血管的作用，有显著增加缺血和心肌梗塞时心脏冠脉血流量的作用，可扩张冠脉血管，促进侧支循环的开放，改善缺血心肌的供血。本专利技术药后30min冠脉血流量增加明显，比药前增加了15.02±22.16％，与对照组组比较，有明显差异(P＜0.05)。本专利技术化合物药后能增加静脉血氧含量明显增加，与药前比较差异明显(P＜0.05)。实验结果表明，本专利技术化合物可明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的病理表现，减轻心肌缺血程度，减小心肌梗塞面积；同时可扩张冠脉血管，增加冠脉血流量；并可抑制CK活性升高及AST的释放。以上结果与该化合物的药理学作用机理相吻合，即选择性阻断Na/C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓良，郭宗儒，陆菁，褚凤鸣，潘雅萍，王玲，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：