替米沙坦的晶体钠盐及其作为血管紧张素的拮抗药的用途制造技术

本发明专利技术涉及４′－［２－正－丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑－２－基）苯并咪唑－１－基－甲基］联苯基－２－羧酸（ＩＮＮ：太尔密沙登（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ））的晶体钠盐，其制备方法及其用于制备具有血管紧张素Ⅱ的拮抗作用的药物组合物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4′-联苯基-2-羧酸的晶状钠盐(简称太尔密沙登(Telmisartan))，其制备方法及其在制备药物中的用途。
技术介绍
化合物太尔密沙登(telmisartan)见于欧洲专利EP 502 314 B1，它具有以下的化学结构式 太尔密沙登，及其生理上可接受的盐，具有有价值的药理性质。太尔密沙登为一血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素II-拮抗剂，其中由于其药理上的性质而可用于，如治疗高血压及心机能不全，治疗局部缺血的周边血流障碍、心肌缺血(心绞痛)，预防心肌梗塞后心脏机能不全的进展，治疗糖尿病性的神经病变、青光眼、肠胃疾病及膀胱疾病。其他可能的医疗应用见于本文所引用的EP 502314 B1的内容。太尔密沙登可以商品名Micardis购得。由太尔密沙登的游离酸开始，其市售的制剂以复杂的喷雾干燥法制造。因受限于其游离酸的溶解度，难以以较少复杂的方法制备其替代物。本专利技术的目的是使活性物质以较不复杂的方式呈现而制备太尔密沙登。必须注意的是包含药物上活性物质的组合物的制造，通常基于各种与活性成分特性有关的参数。并不因此而受限，该参数的实例为在不同环境条件下，起始物质作用的稳定性，制造药物制剂时的稳定性以及药物制剂最后组合物的稳定性。用于制备上述药物组合物的药物活性物质应尽量提纯，其长期贮存的稳定性必须在各种环境条件下都有保证。此为绝对必需的，以便防止所用的药物组合物，除了含真实的活性物质外，也含有其分解的产品。在这种情形下，在所制造的制剂中的活性物质含量可能少于规定含量。另一方面，在固体制剂产品中重要的是，为了药物质量，活性物质应有尽可能的最稳定的结晶形态。否则，该活性物质的形态在该制剂的制造条件下，会于特定情况时变化。这种变化可能依次影响制造过程的再现性，并导致最终制剂不能满足医药组合物制剂的高质量的要求。对此，通常应记住对于可改善其物理及化学稳定性的药物组合物的固体状态的任何改变，使较少稳定形态的相同药物得到明显的益处。因此，本专利技术的目的为提供一新的稳定形态的太尔密沙登，它满足加于药物上活性物质的上述严格要求。专利技术详细说明令人讶异地发现，太尔密沙登可以式1的钠盐形态而获得其晶型 通过适当的选择制造条件，可选择性地取得符合上述需要的多晶型结晶钠盐。太尔密沙登的晶状钠盐，其特征为融点T＝245±5℃(以DSC差示扫描热量计定量；加热速率10K/min)。因此，本专利技术涉及太尔密沙登钠盐的晶体，其特征为融点T＝245±5℃(以DSC定量)。使用由Messrs Mettler-Toledo制造的DSC821得到以上数值。对本专利技术的太尔密沙登的晶体钠盐以光谱学更精密的研究。获得的X-射线粉末衍射图示于附图说明图1。以下表1既述得自光谱分析的数据资料表1 于上表中，“2Θ”值代表以度表示的衍射角，“d”代表所测定的以表示的格面间距。依据得自表1的发现，涉及本专利技术的晶体太尔密沙登钠盐，其特征是在X-射线粉末衍射图中，它具有特征值d＝20.95、17.72、13.97及13.63。使用配有SSD(＝位点敏感性检测器)(Cukα-辐射，λ＝1.5418，30kV，40mA)的Bruker D8，在本专利技术的范围内，记录了该X-射线粉末衍射图。本专利技术也涉及以其溶剂合物及其水合物形式的本专利技术的晶状太尔密沙登钠盐，优选为以其水合物形式，最佳为其半水合物形式存在。另一方面，本专利技术涉及制造依本专利技术的晶状太尔密沙登钠盐的方法。用于制备依据本专利技术的晶状太尔密沙登钠盐的起始材料可为游离酸的太尔密沙登，其可由现有技术的已知的方法制得(例如，依据EP 502314 A1)。制备本专利技术的晶质的钠盐，是将太尔密沙登的游离酸溶于适当的溶剂，优选为有机非质子性溶剂，最佳为有机、非质子性及非极性溶剂。依据本专利技术，所使用的溶剂，优选的是甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、丙酮、甲基异丁基酮、苯或乙腈，其中，甲苯、苯及甲基异丁基酮特别优选。依本专利技术，作为溶剂最重要的是甲苯。每克太尔密沙登(游离酸)所使用的上述溶剂，优选是0.5至5ml，更佳为1至3ml，最佳为1.5至2.5ml。然后，作为碱的适当的钠盐加入该溶液或悬浮液中。用于本专利技术范围的适当钠盐包括氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或烷醇钠。烷醇钠是指与低级醇形成的钠盐，优选为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、叔-丁醇、仲-丁醇、异丁醇、正-丁醇及叔-戊醇的醇类。根据本专利技术，特别有利的钠盐是选自氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠及甲醇钠；其中，根据本专利技术，特别重要的是氢氧化钠及甲醇钠。上述钠盐可以固体加于反应混合物中。然而，在氢氧化钠的情况下，最好以水溶液的方式加入。特别是最好使用氢氧化钠的浓的水溶液。例如，可以使用浓度约为45重量％的氢氧化钠溶液。所使用的钠盐量，当然是根据使用的太尔密沙登游离酸的含量而定。根据本专利技术，每摩尔太尔密沙登必须至少加入1摩尔的钠盐。依本专利技术，也可以加入过量的钠盐。优选每摩尔所使用的游离酸太尔密沙登，可加入1-2.5，更佳1-2，最佳1-1.5摩尔的钠盐。若使用氢氧化钠作为钠盐，依据本专利技术方法的优选具体实例以水溶液的方式加入，在必要时可加入可与水混合的有机溶剂是有利的。这些溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、叔-丁醇、2-丁醇、丁醇、甘油、乙基二甘醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、叔-戊醇、乙腈、硝基甲烷、甲酰胺、二甲基甲酰胺、正-甲基吡咯烷二酮、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、硝基乙烷及甲氧基-2-丙醇，其中，上述醇类为特别重要。依据本专利技术的方法范围中，特别优选是使用甲醇或乙醇，最佳为使用乙醇。根据本专利技术，每摩尔所使用的太尔密沙登所使用的该溶剂，优选的是50至500ml，更佳是100至400ml，最佳是200至350ml之间。然后，可加热反应混合物以加快反应的进展。该反应混合物优选为在充分混合下加热至大于40℃的温度，最佳是超过60℃。可选择的最大温度当然决定于所使用溶剂的沸点。根据本专利技术，若使用本文上述的优选溶剂，该混合物最好加热到70℃以上。该加热时间通常进行15分钟至2小时，优选是20分钟至1小时。然后，将所得的溶液过滤，必要时，留于过滤器的固体以一种或多种上述的溶剂进行洗涤。将上述方法所得的滤液，缓慢地，优选以滴加的方式加入一有机溶剂中，该有机溶剂已被加热至大于40℃的温度，优选是超过60℃，最佳是到达其沸点。所使用的溶剂优选是一有机非质子性溶剂，更佳为一有机，非质子性及非极性溶剂。根据本专利技术，作为溶剂优选为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、丙酮、甲基异丁基酮、苯或乙腈，其中，特别优选为甲苯、苯及甲基异丁基酮。根据本专利技术溶剂甲苯特别重要。同时，在本专利技术优选的实施方案中，由于该滤液加入热溶剂中，部分溶剂被蒸馏掉(视情况而有共沸)。所有的滤液被加入后，必要时更多的溶剂(例如，为时段所加溶剂总量的约三分之一至三分之二)可能因蒸馏而去除。将这样得到的浓缩溶液冷却，最好冷却至室温，于是太尔密沙登的钠盐结晶析出。在结晶完成后，分离结晶，视需要以上述有机溶剂洗涤及最后干燥。在本专利技术的另一具体实施方案中，根据本专利技术的晶体太尔密沙登钠盐可由式2的酸加成盐制得， 其中，H-X代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式１的晶状太尔密沙登（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）钠盐，其特征为，融点Ｔ＝２４５±５℃。＊＊＊１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：卡伊唐斯巴赫，艾尔姆加德霍夫，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]