用于减少细胞毒性化疗的毒副作用的含有氨基酸与核黄素的制剂制造技术

本发明专利技术公开了可有效减轻或减少与癌症以及毒性癌症化疗相关的疲劳及虚弱副作用的药物组合物。本发明专利技术药物组合物含有核黄素、以游离态或药学可接受的盐的形式存在的脲循环的效应物、选自必须和非必须氨基酸的几种以游离态或药学可接受的盐的形式存在的氨基酸，适宜地结合有适量的载体、稀释剂或赋型剂。本发明专利技术还公开了通过给予本发明专利技术药物组合物来减轻或减少与癌症以及细胞毒性癌症化疗相关的疲劳和虚弱副作用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药剂化学及制剂领域。更明确的，涉及到以任一种形式结合的有效量的核黄素和氨基酸在确诊的癌症患者身上缓解癌症和癌症化疗产生的营养性、代谢性和毒性症状的用途。2、
技术介绍
尽管在近几年中，在治疗患有各种恶性和非恶性疾病的患者的细胞毒性化学疗法、免疫疗法和放射疗法的领域中，已经取得了一些进步，然而，大多数常用的的抗肿瘤药在由自我更新细胞群(诸如胃肠道上皮细胞)组成的器官中产生快速毒性。结果是，很多患者被诸如全血细胞减少症、脱发、恶心及呕吐等毒性作用以及各种其它的身体痛苦所折磨。事实上，在很多研究(Vachon，M.L.S.等人，疼痛症状处理杂志<J.Pain Symptom Management>，10，142-150(1995)；Coyle，N.等人，疼痛症状处理杂志<J.Pain Symptom Management>，5，83-93(1990))中已经显示，除了疼痛之外，患有癌症和/或正在进行癌症化疗的患者身上所报道的最普遍的症状是疲劳、虚弱、和食欲紊乱，后者直接造成了其它的症状。并且，由于这些症状非常普遍以致于几乎被内科医生忽略，并且患者可能被告知没有什么办法可以治疗这些副作用。而在某些患者身上，缓解贫血、降低血液中钠钾和葡萄糖的浓度、脱水、强化主要器官的功能可以使患者减轻症状。对疲劳和虚弱有效的药物，包括镇痛药、肌松药、抗抑郁药的剂量的调整可以提供暂时的症状缓解。如Brietbart，W.等人(Psychosomatics，33，352-356(1992))所描述的，药理学上对疲劳的处理包括使用精神刺激剂，诸如哌甲酯、匹莫林和皮质激素。不幸的是，在大多数患者身上，这些方法效果很短或者没有效果。当引入了完全胃肠外营养法(TPN)后，人们推测患者营养的改善可以治疗与癌症及治疗副作用相关的紧急情况，还能减轻虚弱和疲劳。不幸的是，大多数接受TPN的患者身上都没有观察到这些现象，且TPN改善患者营养状况和生存的效果也值得怀疑(Koretz，R.L.J.Clinical Oncology，2534-538(1984)；McGeer，A.J.；Detsky，A.S.；O′Rourke，K.Ann.Internal Med.，110734-736(1989))。TPN的引入指导了各种研究，并且发表了一系列自相矛盾的报告。一些报道认为，通过提供大量癌生长所必须的营养，TPN促进了癌演进，这暗示了TPN在患者身上广泛的使用可能导致的结果最坏的是产生毒害作用，最好的也只是没有效果。而它也清楚显示，外源性底物对宿主和癌代谢都具有特殊的影响，而底物的特征，诸如热量摄取以及使用的氨基酸种类对于选择性应答似乎是很重要的。结果是，现在疲劳和虚弱已不再用作对癌症患者使用TPN的指示指标。尽管这些看上去自相矛盾的报告，某些氨基酸仍被暗示可用作在治疗各种疾病包括癌症时的营养补充。主要的氨基酸有精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。氨基酸之一的精氨酸的性质表明，其作为食品添加物使用时，在营养上和免疫上都有很高的价值。事实上，有研究表明，给予饮食量的精氨酸可以对肿瘤生长阻碍、肿瘤退行、减少肿瘤发生率产生影响，或者对三者结合产生影响。此外，含有精氨酸以及各种其它氨基酸、糖类、维生素和核酸碱的混合物，都显示了潜在的对抗某些癌细胞系的细胞毒效果。非必需氨基酸的甘氨酸显示能抑制肝细胞增殖，并作为食物添加物时具有常规的抗癌性质。除了氨基酸，各种维生素及其类似物对作为TPN食物疗法的一部分所具有的潜在的癌症治疗效果进行了测试，但是，大部分所得结果不足以确定其作用，或者反而否定了它们的优势，并且与癌症相关的证据既不充分又互相矛盾。不过，某些维生素，最显著的是维生素A、B、C和D显示了之前所预计的可用作癌症治疗的能力。相应的，需要减轻与癌症和癌症化疗有关的细胞毒副作用，特别是减少疲劳和虚弱，增加体能，减少化疗试剂毒性。同时，与现存的疗法的治疗反应不同的改善癌症患者营养状况的做法潜在的可缩小患者体内肿瘤的大小。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于治疗或减轻癌症化疗毒性的方法，该方法包括向患者给予一种含有治疗有效量的核黄素、一种脲循环的组分、和有效量的氨基酸丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸和缬氨酸的药物组合物。本专利技术的另一个目的是通过给予患者含有核黄素、一种脲循环的效应物、以及一种或多种氨基酸的组合物提供一种治疗疲劳和虚弱的方法。本专利技术进一步的方面是提供一种药学可接受的试剂用于减轻与癌症及癌症细胞毒性有关的疲劳和虚弱症状，该试剂含有治疗有效量的核黄素、一种脲循环的效应物、以及一种或多种选自必需或非必须氨基酸的氨基酸，其中后两种组分以自由态或药物可接受的盐的形式存在。一种优选的组合物由六种氨基酸组成丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、和缬氨酸；一种脲循环的效应物，选自L-精氨酸、L-鸟氨酸和L-瓜氨酸；核黄素；以及一种药学可接受的稀释剂。通过以下对本专利技术具体实施方式详细的描述，将能更好的理解本专利技术的上述目标以及其它的目标。具体实施例方式本专利技术将在以下以本申请递交时已知的优选具体实施方式对本专利技术进行详细的描述。这些具体实施方式代表了申请人所关注的用于药物组合物的制备及其使用方法的最佳方式。A.药物组合物的制备本专利技术中所使用的核黄素，可以是商业可得的(如，SpectrumLaboratory Products，Inc.，Gardena，Calif.)或者可以通过任一本领域所公知的方法合成得到，如通过将核黄素二甲代苯胺偶氮衍生物(ribitylxylidine azo derivative)与巴比妥酸缩合得到(Yoneda，F.等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，348(1978)；美国专利号2,807,611)。为了适于药学使用，核黄素优选从任一数量的细菌发酵操作中得到，或者通过本领域所知的化学合成与生物技术相结合的方式(美国专利号6,150,364；美国专利号5,589,355)得到。类似地，本专利技术所使用的氨基酸可以是商业可得的(如，KyowaHakko Kogyo Co.，LTD.，Tokyo，Japan)，也可以是通过发酵方法得到的，或者可以通过使用任一种本领域已知的方法合成得到，如，通过[α]-卤代酸的置换反应得到。为了适于药学使用，氨基酸优选通过合成制得。本专利技术所使用的氨基酸除了甘氨酸和牛磺酸之外，都是L-(左旋)型的、立体化学系列的、并且都是蛋白源的[α]-氨基酸，甘氨酸没有光学异构体，牛磺酸是[β]-氨基酸且不存在光学异构体。由于在化合物中存在一个或多个不对称中心，本专利技术化合物可以不同的立体异构形式存在。本专利技术所使用的涉及化合物的L-立体异构形式及其混合物，还包括外消旋混合物。个别的立体异构体可商业获得，或者通过本领域公知的方法诸如在手性色谱柱中分离立体异构体的方法得到。进而，本专利技术化合物可以未溶剂化形式存在，也可以与药学可接受的溶剂，诸如水、乙醇一起以溶剂化物的形式存在。通常，对于实现本专利技术的目的而言，溶剂化物形式的化合物与未溶剂化形式的化合物是等同的。此文所用的术语“药学可接受的盐”指的是母体化合物的具有生物活性的盐，它对于可选择的给药标准而言不具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减轻或减少与癌症和癌症化疗有关的毒性、营养和代谢紊乱的方法，包括，向患者给予一种含有有效量的核黄素、脲循环效应物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸和缬氨酸的组合物。

【技术特征摘要】
US 2001-11-27 09/995,0101.一种减轻或减少与癌症和癌症化疗有关的毒性、营养和代谢紊乱的方法，包括，向患者给予一种含有有效量的核黄素、脲循环效应物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸和缬氨酸的组合物。2.权利要求1的方法、其中，脲循环的效应物是精氨酸、鸟氨酸或瓜氨酸。3.权利要求1的方法，其中，氨基酸是游离态的或者是药理学可接受的盐的形式。4.权利要求1的方法，其中，核黄素的浓度约为5-300mg/L。5.权利要求1的方法，其中，脲循环的效应物的浓度约为2-120mg/L。6.权利要求1的方法，其中，丙氨酸的浓度约为1-90mg/L，甘氨酸的浓度约为1-75mg/L，丝氨酸的浓度约为1-75mg/L，牛磺酸的浓度约为0.5-30mg/L，苏氨酸的浓度约为1-90mg/L和缬氨酸的浓度约为1-50mg/L。7.权利要求1的方法，其中，所述组合物可以是经肠或不经肠给药。8.权利要求1的方法，其中，组合物是静脉给药。9.权利要求1的方法，其中，所述组合物进一步含有至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋型剂。10.权利要求1的方法，其中，组合物由核黄素、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、缬氨酸以及药学可接受的载体或稀释剂组成。11.权利要求10的方法，其中，核黄素的浓度约为5-300mg/L，精氨酸的浓度约为2-120mg/L，丙氨酸的浓度约为1-90mg/L，甘氨酸的浓度约为1-75mg/L，丝氨酸的浓度约为1-75mg/L，牛磺酸的浓度约为0.5-30mg/L，苏氨酸的浓度约为1-90mg/L，缬氨酸的浓度约为1-50mg/L。12.权利要求1的方法，其中，组合物由核黄素、鸟氨酸、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、缬氨酸以及药学可接受的载体或稀释剂组成。13.权利要求12的方法，其中，核黄素的浓度约为5-300mg/L，鸟氨酸的浓度约为2-120mg/L，丙氨酸的浓度约为1-90mg/L，甘氨酸的浓度约为1-75mg/L，丝氨酸的浓度约为1-75mg/L，牛磺酸的浓度约为0.5-30mg/L，苏氨酸的浓度约为1-90mg/L，缬氨酸的浓度约为1-50mg/L。14.用于减轻或减少与癌症和癌症化疗有关的毒性、营养和代谢紊乱的药物组合物，含有有效量的核黄素、脲循环的效应物、氨基酸丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸和缬氨酸。15.权利要求14的药物组合物，其中，脲循环的效应物选自精氨酸、鸟氨酸或瓜氨酸，其中，所述效应物以游离态或者药理学可接受的盐的形式存在。16.权利要求14的药物组合物，其中，所述氨基酸以游离态或者药理学可接受的盐的形式存在。17.权利要求14的药物组合物，其中，核黄素的浓度约为5-300mg/L。18.权利要求14的药物组合物，其中，脲循环的效应物的浓度约为2-120...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯坦尼斯劳R伯辛斯基，
申请(专利权)人：斯坦尼斯劳R伯辛斯基，
类型：发明
国别省市：US[美国]