比卡鲁胺晶体及其制造方法技术

本发明专利技术涉及一种具有规定形状的比卡鲁胺晶体，以及比卡鲁胺及其晶体的经济的工业化生产方法，该方法具有优越的环境相容性和安全性。因此，本发明专利技术提供了一种结构式（Ⅰ）代表的比卡鲁胺的制造方法：该方法至少包括结构式（３）代表的化合物：和一种氧化剂反应的步骤，一种比卡鲁胺晶体的制造方法，而比卡鲁胺的晶型用Ｘ－射线衍射（ＸＲＤ）或者固体１３Ｃ　　ＮＭＲ测量方法确定。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有规定形状的比卡鲁胺(bicalutamide)晶体及其制造方法。
技术介绍
据报道结构式(I)代表的比卡鲁胺 (以后在本说明书中有时称作结构式(I)化合物或者化合物(I))可以用作具有antiangrogenic作用的化合物(JP-B-4-32061，U.S.P No.4,636,505和WO01/34563)。至于结构式(I)化合物的合成方法，已知的方法有，例如包括结构式(3)代表的4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基丙酰苯胺 (在下文中有时称作结构式(3)化合物或者化合物(3))在二氯甲烷溶液中和间-氯过苯甲酸反应的方法(Howard Tucker等，J.Med.Chem.，Vol.31，954-959(1988)，以及WO 01/28990)。这种方法使用二氯甲烷作为溶剂。卤代有机溶剂，例如二氯甲烷等，一般是对人体有害的，而且其可能的致癌性也已经被提出。此外，它们在废物处理过程中可能会产生二噁英(dioxin)。卤代有机溶剂，例如二氯甲烷等，与用后进行废物处理的成本经济负担有关，并且腐蚀用于废物处理的焚化炉。近年来，“绿色化学”作为减小化学物危险的一个度量方面引起了人们的注意，在工业生产上使用对环境无害的化学反应(或者尽可能不使用可能对人体和环境有害的物质(例如含卤素的物质等)、并尽可能不释放出这些物质的反应)已经变成了一个非常重要的目标。从这方面考虑，上述的使用二氯甲烷作为有机溶剂的制造方法并不是完全优选的比卡鲁胺制造方法。因此，需要开发出一种在环境相容方面更优良的比卡鲁胺制造方法。此外，上述方法使用间-氯过苯甲酸作为氧化试剂。间-氯过苯甲酸是高易爆性的，在工业工艺中不是优选的。而且，间-氯过苯甲酸价格昂贵，经济上不合算。所以，由于上述方法使用卤代有机溶剂为溶剂且使用间-氯过苯甲酸作为氧化剂，其大规模工业生产不仅导致环境污染方面的问题，在安全性和经济方面也存在问题。现在，已经知道有一种不使用间-氯过苯甲酸作为氧化剂的比卡鲁胺合成方法，例如WO 01/00608中所述的方法。根据该方法，使用过氧化氢水溶液作为氧化剂，在乙酸或甲酸中氧化化合物(3)来合成比卡鲁胺。因此，据认为该方法在环境、经济和工业方面都更优良。但是在该方法中，前体化合物(3)的合成需要许多步(至少4步)，对于比卡鲁胺总合成方法而言并不是更经济且更适合工业生产的合成方法。而且，该方法中包括使用卤代溶剂(例如二氯甲烷等)来合成化合物(3)的步骤。因此，难以说该方法充分考虑了环境因素。作为不使用间-氯过苯甲酸作为氧化剂的比卡鲁胺合成方法，已知的方法还有WO 02/24638中描述的方法。WO 02/24638描述的方法包括如下步骤向化合物(3)中加入过氧化氢水溶液，冷却(例如-55℃)混合物，再向混合物中加入三氟乙酸酐，得到比卡鲁胺。但是，该方法使用昂贵的三氟乙酸酐试剂，并且需要在加入三氟乙酸酐时进行冷却，不是一种经济上优异的方法。而且，由于三氟乙酸酐具有腐蚀和吸湿性，该方法不适于比卡鲁胺的工业生产。因此，在比卡鲁胺合成方法方面需要开发一种环境相容性和安全性都更优良的、更经济的比卡鲁胺工业化制造方法。在制药生产领域，为了充分形成晶粒，需要限定晶体的形状。但是，在上述任何一种参考方法中都对比卡鲁胺的晶体形状没有限制，因此，制药生产领域中的普通技术人员强烈需要提供具有规定形状的比卡鲁胺晶体。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供具有规定形状的比卡鲁胺，以及比卡鲁胺及其晶体的经济和工业化生产方法，这种方法在环境相容性和安全性方面更优良。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人进行了广泛深入的研究，结果发现可以采用如下方法大量制造高纯度的比卡鲁胺将上述的结构式(3)化合物和过氧化氢水溶液氧化剂反应，使用乙酸乙酯作为溶剂，反应体系中存在钨酸钠(或者其溶剂化物)、苯膦酸和相转移催化剂。该方法在环境无害化、经济方面和安全性方面更优越，且可用于工业化生产。专利技术者还发现用邻苯二甲酸酐和过氧化氢制备得到的单过氧邻苯二甲酸是将链烯烃氧化成环氧化物、以及将硫醚氧化成砜的极有效的氧化剂，这是基于如下事实比卡鲁胺及其晶体的生产方法主要是基于氧化反应，能够从简单的原材料，依次通过链烯烃、环氧化物和硫醚(化合物(3))，最终形成比卡鲁胺以及特殊形式的比卡鲁胺晶体，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了下列各项。一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括结构式(1)代表的化合物 和单过氧邻苯二甲酸反应生成结构式(2)代表的化合物的步骤 [2]上述[1]的制造方法，该方法还包括使用甲磺酰氯。一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括结构式(3)代表的化合物 和单过氧邻苯二甲酸的反应。上述[1]～[3]任何一条中的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢来制备单过氧邻苯二甲酸。一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括如下步骤(A)～(C)(A)结构式(1)代表的化合物 和单过氧邻苯二甲酸反应生成结构式(2)代表的化合物的步骤 (B)将步骤(A)获得的结构式(2)化合物和4-氟苯硫酚反应生成结构式(3)所示化合物的步骤 以及(C)将步骤(B)中获得的结构式(3)化合物和单过氧邻苯二甲酸反应生成比卡鲁胺的步骤。上述[5]的制造方法，其中步骤(A)还包括使用甲磺酰氯。上述[5]或[6]的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢来制备单过氧邻苯二甲酸的步骤。一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括将结构式(3)代表的化合物 在乙酸乙酯中和过氧化氢水溶液反应，反应体系中存在钨酸钠或其溶剂化物、苯膦酸和相转移催化剂。上述[8]的制造方法，其中过氧化氢的用量是结构式(3)代表的化合物摩尔数的3～6倍。上述[8]或[9]的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。上述[8]～[10]任一条的制造方法，其中苯膦酸的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。上述[8]～[11]任一条的制造方法，其中相转移催化剂的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。上述[8]～[12]任一条的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物是二水合钨酸钠，相转移催化剂是溴化四丁基铵。上述[1]～[13]任一条的制造方法，该方法还包括(I)含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，(II)在需要时向步骤(I)获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和(III)冷却步骤(I)或(II)中获得的溶液，沉淀出比卡鲁胺晶体的步骤。上述[14]的制造方法，其中步骤(I)包括溶液的浓缩。上述[15]的制造方法，其中溶液是比卡鲁胺的乙酸乙酯溶液。上述[14]的制造方法，其中步骤(II)中获得的溶液是比卡鲁胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶剂中的溶液。上述[14]的制造方法，其中步骤(I)～(III)分别是如下的步骤(i)～(iii)(i)向比卡鲁胺中加乙酸乙酯的步骤，(ii)在需要时，向步骤(i)中获得的溶液中加入选自己烷和庚烷的烃溶剂的步骤，和(iii)冷却步骤(i)或(ii)中获得的溶液，使比卡鲁胺晶体沉淀的步骤。上述[18]的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入1.0ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）代表的比卡鲁胺的制造方法：＊＊＊（Ⅰ）该方法包括结构式（１）代表的化合物：＊＊＊（１）和单过氧邻苯二甲酸反应生成结构式（２）代表的化合物的步骤：＊＊＊（２）。

【技术特征摘要】
JP 2001-12-13 380686/2001;JP 2002-6-6 166213/20021.一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括结构式(1)代表的化合物 和单过氧邻苯二甲酸反应生成结构式(2)代表的化合物的步骤2.权利要求1的制造方法，该方法还包括使用甲磺酰氯。3.一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括结构式(3)代表的化合物 和单过氧邻苯二甲酸的反应。4.权利要求1～3任何一项中的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢来制备单过氧邻苯二甲酸。5.一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括如下步骤(A)～(C)(A)结构式(1)代表的化合物 和单过氧邻苯二甲酸反应生成结构式(2)代表的化合物的步骤 (B)将步骤(A)中获得的结构式(2)的化合物和4-氟苯硫酚反应生成结构式(3)所示化合物的步骤 以及(C)将步骤(B)中获得的结构式(3)的化合物和单过氧邻苯二甲酸反应生成比卡鲁胺的步骤。6.权利要求5的制造方法，其中步骤(A)还包括使用甲磺酰氯。7.权利要求5或6的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢制备单过氧邻苯二甲酸的步骤。8.一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法 该方法包括将结构式(3)代表的化合物 在乙酸乙酯中和过氧化氢水溶液反应，反应体系中存在钨酸钠或其溶剂化物、苯膦酸和相转移催化剂。9.权利要求8的制造方法，其中过氧化氢的用量是结构式(3)代表的化合物摩尔数的3～6倍。10.权利要求8或9的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。11.权利要求8～10任何一项的制造方法，其中苯膦酸的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。12.权利要求8～11任何一项的制造方法，其中相转移催化剂的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。13.权利要求8～12任何一项的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物是二水合钨酸钠，相转移催化剂是溴化四丁基铵。14.权利要求1～13任何一项的制造方法，该方法还包括(I)含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，(II)在需要时向步骤(I)中获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和(III)冷却步骤(I)或(II)中获得的溶液，使比卡鲁胺晶体沉淀的步骤。15.权利要求14的制造方法，其中步骤(I)包括溶液的浓缩。16.权利要求15的制造方法，其中溶液是比卡鲁胺的乙酸乙酯溶液。17.权利要求14的制造方法，其中步骤(II)中获得的溶液是比卡鲁胺在乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂中的溶液。18.权利要求14的制造方法，其中步骤(I)～(III)分别是如下的步骤(i)～(iii)(i)向比卡鲁胺中加入乙酸乙酯的步骤，(ii)在需要时，向步骤(i)中获得的溶液中加入选自己烷和庚烷的烃溶剂的步...

【专利技术属性】
技术研发人员：新宅哲也，桂正，板谷信重，
申请(专利权)人：住友化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]