稳定的溴烯尿苷局部用制剂制造技术

本发明专利技术公开了含有抑病毒剂溴烯尿苷和用于防止其光降解的稳定剂的局部用制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有抑病毒剂溴烯尿苷和用于防止其光降解的稳定剂的局部用制剂。
技术介绍
溴烯尿苷((E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷)是抗病毒剂，其对水痘-带状疱疹病毒(VZV)和单纯疱疹病毒1型(HSV-1)非常有效。溴烯尿苷对抗VZV和HSV-1一向比其它已知的抑病毒剂如阿昔洛韦(ACV)和喷昔洛韦(PCV)更为有效。但是，溴烯尿苷的光不稳定性极大地限制了其在治疗中的应用。特别是UV光可导致溴烯尿苷异构化为Z-BVDU，并导致其它分解产物的形成，临床效力随之下降。因此非常需要溴烯尿苷的光稳定化作用，特别是对于可能经受长期光暴露的剂型如皮肤制剂。不同的方法已被建议用于稳定药物，防止光降解。US 6136332描述了用于治疗患病嘴唇的非水性皮肤病/药物组合物，当局部应用于人皮肤时其具有转移或迁移抗性。所述抗性是至少一种挥发油和至少一种苯代硅油联用的结果。该专利技术还包含具有一定程度的抗病毒活性的治疗剂。另外它还包含有机和无机防晒剂，但没有给出任何关于如何选择适宜防晒剂的提示。但是，该专利技术仍然没有解决抑病毒剂溴烯尿苷的有效光稳定化问题。EP 0147811描述了加入发挥抗氧化作用的类黄酮衍生物如羟乙芦丁对吗多明的光稳定化作用。US 5290774描述了使用在水性溶液中形成络合物的多元醇和硼酸对光敏药物的稳定化作用。DE 3136282建议使用具有相似吸收图谱的物质保护光不稳定药物。据推测该保护作用取决于稳定剂和药物的吸收光谱之间的相似性，即两个吸收光谱之间的重叠越大，光稳定化作用越好。根据DE 3136282，按照ICH(国际协调会议)指导原则CPMP/ICH/279/95测定溴烯尿苷的降解。试验了包括药用赋形剂、着色剂或耐光药物在内的多种物质与溴烯尿苷的混合物。但是，大部分所试验的食品着色剂包括喹啉黄或香兰素均不能令人满意地稳定溴烯尿苷。专利技术描述现已发现某些吸收光谱与溴烯尿苷不同的物质可提供令人满意的溴烯尿苷光稳定化作用。用偶氮类着色剂获得了最佳结果，如胭脂红A(E 124；丽春红4R；7-羟基-8-(4-磺酸基-1-萘基偶氮)-萘-1，3-二磺酸，三钠盐；CAS2611-82-7)、金莲橙O(2，4-二羟基偶氮苯-4’-磺酸钠盐；CAS547-57-9)或食品红9(E123；3-羟基-4-(4-磺酸基-1-萘基偶氮)-萘-2，7-二磺酸，三钠盐；CAS915-67-3)。这组化合物的结构特征是存在与两个芳香体系如苯、萘、吡啶、吡咯、噻吩结合的偶氮基团，其中两个芳香体系可具有不超过4个选自以下的取代基羟基、氨基、巯基、甲氧基、乙氧基、C1-C4-烷基、羧基、甲酰基、磺酸或膦酸以及相应的盐。这些偶氮着色剂的光谱与溴烯尿苷的光谱显著不同。例如，胭脂红A显示在330和505nm有最大吸收，而溴烯尿苷的最大吸收在250nm和290nm。胭脂红A导致溴烯尿苷的耐光性增加至三倍以上。发现食品红9可保护溴烯尿苷避免分解，高于对照30％以上。用金莲橙O获得了最佳的回收率。当以5％的浓度使用时，在1％的制剂中几乎检测不到溴烯尿苷的降解。金莲橙O显示在约395nm有最大吸收。另外，对若干紫外吸收剂作为溴烯尿苷的光稳定剂进行了试验。观察到帕地马酯O、苯基苯并咪唑磺酸、UvinulT150、UvinulP25或水杨酸三甲环己酯无效。令人惊讶的是发现具有邻-羟基-二苯酮结构的UV-吸收剂如二羟苯酮、羟苯甲酮、2，2’，4，4’-四羟基-二苯酮、2，4-二羟基二苯酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮-5，5’-二磺酸钠和磺异苯酮可有效地使溴烯尿苷制剂对UV-照射稳定。虽然这些吸收剂不具有与溴烯尿苷相似的吸收图谱—例如2，2’，4，4’-四羟基二苯酮的最大吸收为约350nm—，但是与单独的溴烯尿苷相比，它们使照射后的溴烯尿苷回收率增加至三倍，即初始浓度的约75％。本专利技术的二苯酮衍生物包括这样的化合物，其中形成二苯酮部分的芳环带有不超过8个选自以下的取代基羟基、氨基、巯基、甲氧基、乙氧基、C1-C4-烷基、羧基、甲酰基、磺酸和膦酸以及相应的盐。还包括在二苯酮的酮基邻位上带有至少一个羟基的相同化合物。除了邻-羟基-二苯酮衍生物和偶氮着色剂以外，用类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素也获得了溴烯尿苷的光稳定化作用。后者在250至350nm的照射范围内几乎没有吸收，可产生显著的溴烯尿苷光稳定化作用。本专利技术的类胡萝卜素是指具有四萜结构的化合物，所述四萜结构具有不超过12个共轭双键，其选自α-、β-、γ-和δ-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、角黄素、隐黄质、rodoxanthin、玉米黄素、藏红花素、虾青素、岩藻黄质和堇菜黄质。对这组抗氧剂/自由基猝灭剂物质的稳定化性能进行了试验。物质如半胱氨酸或α-脂酮酸未显示任何溴烯尿苷光稳定化作用。不同的是，发现UV-吸收剂阿伏苯宗(avobenzene)、氰双苯丙烯酸辛酯、甲基-亚苄基-樟脑、甲氧基肉桂酸辛酯、二苯基-丙烷-1，3-二酮衍生物和氰基-二苯基丙烯酸衍生物可稳定溴烯尿苷，但是比二苯酮衍生物或偶氮着色剂的稳定化程度低。因此认为它们不是本专利技术的优选方案。根据本专利技术，一组二苯基-丙烷-1，3-二酮衍生物包括这样的化合物，其中存在于二苯基-丙烷-1，3-二酮部分中的两个芳环带有至多6个彼此独立地选自以下的取代基羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、C1-C4-烷基、羧基、甲酰基、磺酸或膦酸，以及相应的盐，而氰基-二苯基丙烯酸衍生物包括这样的化合物，其中氰基-二苯基丙烯酸部分带有不超过6个选自以下的取代基羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、C1-C4-烷基、羧基、甲酰基、磺酸或膦酸，以及相应的盐。因此，本专利技术的目的是权利要求1的含有溴烯尿苷作为活性成分和至少一种以上提及的光稳定剂以及可药用赋形剂的局部用制剂。优选具有苯基-偶氮-苯或邻-羟基-二苯酮结构的一组化合物以及类胡萝卜素。UV-吸收剂、特别是那些邻-羟基-二苯酮类的UV-吸收剂可制备无色皮肤制剂，一经应用于皮肤其可确保有效的药物光稳定化作用。将不同的邻-羟基-二苯酮衍生物、UV-吸收剂、类胡萝卜素和/或苯基-偶氮-苯衍生物联用可进一步提高光稳定作用的功效。事实上，已发现多组分制剂的亲水/亲油比率影响光稳定化作用的效力。例如，在O/W乳剂中，联用亲水性和亲油性光稳定剂磺异苯酮和羟苯甲酮可提供比单独的相同浓度的每种稳定剂更好的溴烯尿苷光稳定化作用。根据本专利技术，可以使用的光稳定剂浓度为0.1％至10％、优选0.5％至5％w/w。优选的局部用制剂为凝胶剂、乳剂、微乳、乳膏剂、软膏剂和唇膏的形式。制备本专利技术药物组合物的适宜方法为本领域任何技术人员所熟知，例如在Remington’s Pharmaceutical Science，第17版，Mack出版公司，Easton，PA(1985)中述及。对于一些制剂，可使用增加粘度的成分。已知的增稠剂有纤维素、淀粉和脂肪酸的衍生物以及硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物(cetearyl alcohol)、二氧化硅、蜂蜡、白蜂蜡、卡波姆、聚乙烯醇。在任何情况下，本制剂中都不使用含苯基的硅油。当制剂本身不具有足够的抗微生物活性或未经特殊制备或容器保存时，可以加入抗微生物防腐剂，特别是对于处于多剂量容器中的制剂。抗微生物防腐剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部用药物组合物，含有（Ｅ）－５－（２－溴乙烯基）－２’－脱氧尿苷（溴烯尿苷）和光稳定剂以及可药用赋形剂，所述光稳定剂选自类胡萝卜素和二苯酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯基－丙烷－１，３－二酮、氰基－二苯基－丙烯酸、苯基－偶氮－苯衍生物。

【技术特征摘要】
DE 2001-12-19 10162593.61.局部用药物组合物，含有(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷(溴烯尿苷)和光稳定剂以及可药用赋形剂，所述光稳定剂选自类胡萝卜素和二苯酮、樟脑、肉桂酸酯、二苯基-丙烷-1，3-二酮、氰基-二苯基-丙烯酸、苯基-偶氮-苯衍生物。2.权利要求1的药物组合物，其中的光稳定剂选自类胡萝卜素以及二苯酮和苯基-偶氮-苯衍生物。3.权利要求2的药物组合物，其中的光稳定剂为邻-羟基-二苯酮衍生物。4.权利要求3的药物组合物，其中所述邻-羟基-二苯酮衍生物选自二羟苯酮、羟苯甲酮、2，2’，4，4’-四羟基二苯酮、磺异苯酮、2，4-二羟基二苯酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮-5，5’-二磺酸钠。5.权利要求2的药物组合物，其中的光稳定剂为苯基-偶氮-苯衍生物。6.权利要求5的药物组合物，其中所述苯基-偶氮-苯衍生物选自7-羟基-8-(4-磺酸基-1-萘基偶氮)-萘-1，3-二磺酸三钠盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C施尼特克尔，S凯佩特，K格勒格尔，R施米茨，CA马吉，S曼齐尼，
申请(专利权)人：曼纳里尼里切尔凯有限公司，柏林化学股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]