β-内酰胺后叶加压素V* 拮抗剂制造技术

本发明专利技术介绍了新的２－（氮杂环丁－２－酮－１－基）链烷双酸衍生物以及２－（氮杂环丁－２－酮－１－基）烷氧基链烷酸衍生物用于治疗对后叶加压素Ｖ＃－［１ａ］受体拮抗作用敏感的疾病状态的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的2-(氮杂环丁-2-酮-1-基)链烷双酸衍生物作为后叶加压素V1a受体拮抗剂。本专利技术还涉及需要减缓后叶加压素V1a受体相关性疾病状态以及对后叶加压素V1a受体拮抗作用敏感的疾病状态的哺乳动物的治疗方法。
技术介绍
后叶加压素是一种产生于下丘脑的垂体神经部神经肽，它参与水代谢体内平衡、肾功能、心血管功能介导作用、疼痛耐受力的非阿片类介导作用以及哺乳动物的温度调节。此外，由于经由垂体后叶释放进入循环，后叶加压素在脑中作为神经递质。已经鉴定出三种后叶加压素受体亚型，命名为V1a、V1b和V2。已经克隆出人类V1a受体(Thibonnier等，The Journal of Biological Chemistry，269(5)，3304-3310(1994))，并且通过放射性配体结合技术证实存在于血管平滑肌细胞、肝细胞、血小板、淋巴细胞和单核细胞、II型肺泡细胞、肾上腺皮质、脑、生殖器官、视网膜上皮细胞、肾的系膜细胞以及A10、A7r5、3T3和WRK-1细胞系(Thibonnier，Neuroendocrinology ofthe Concepts in Neurosurgery Series 5，(Selman，W.主编)，19-30，Williams and Wilkins，Baltimore，(1993))。对后叶加压素的结构修饰已经提供了大量的后叶加压素激动剂(Sawyer，Pharmacol.Reviews，13，255(1961))。另外，已经设计出多种有效的选择性后叶加压素肽拮抗剂(Lazslo等，PharmacologicalReviews，43，73-108(1991)；Mah和Hofbauer，Drugs of the Future，12，1055-1070(1987)；Manning和Sawyer，Trends in Neuroscience，7，8-9(1984))。但是，由于它们的低口服生物利用度和短半衰期限制了这些类似物的治疗效果。虽然已经发现新结构类型的非肽基后叶加压素V1a拮抗剂(Yamamura等，Science，275，572-574(1991)；Serradiel-Le Gal等，Joumal of Clinical Investigation，92，224-231(1993)；Serradiel-Le Gal等，Biochemical Pharmacology，47(4)，633-641(1994))，但作为临床候选药还有待鉴定。已知通常结构类型的取代的2-(氮杂环丁-2-酮-1-基)乙酸酯和乙酰胺为制备β-内酰胺抗生素的合成中间体(参见例如美国专利4,751,299)。专利技术概述已经发现常规类型2-(氮杂环丁-2-酮-1-基)链烷双酸衍生物的某些化合物对后叶加压素V1a受体产生活性。本专利技术介绍的新的2-(氮杂环丁-2-酮-1-基)链烷双酸酯和双酰胺可用于治疗哺乳动物的后叶加压素V1a受体相关性疾病状态以及对后叶加压素V1a受体拮抗作用敏感的疾病状态。本专利技术还介绍了治疗需要这种治疗的哺乳动物的对后叶加压素V1a受体拮抗作用敏感的疾病状态的方法，该方法包括给予哺乳动物药学有效量这样的2-(氮杂环丁-2-酮-1-基)链烷双酸衍生物的步骤。具体地讲，本专利技术介绍了下式I化合物及其水合物、溶剂化物和药学上可接受的酸加成盐 其中n为整数0-2；A为R6O-、单取代的氨基或双取代的氨基；A′为R6′O-，单取代的氨基或双取代的氨基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为选自以下的结构 R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C9环烯基、柠檬烯基、蒎烯基、C1-C3链烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C2-C4烯基)或任选取代的芳基(C2-C4炔基)；R6和R6′各自独立选自以下基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、第一种杂环Y-、Y-(C1-C4烷基)、第二种杂环Y′-、Y′(C1-C4烷基)、R7R8N-(C2-C4烷基)和R7′R8′N-(C2-C4烷基)；其中第一种杂环Y和第二种杂环Y′各自独立选自以下基团四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选在N位被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)取代；R7为氢或C1-C6烷基；R8为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)；或者R7和R8与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选在N位被R12取代；R7′为氢或C1-C6烷基；R8′为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)；或者R7′和R8′与所连接的氮原予一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选在N位被R12′取代；R10和R11各自独立选自以下基团氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C5链烷酰氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、任选取代的芳基和任选取代的芳基(C1-C4烷基)；其中C1-C6烷基或C3-C8环烷基任选被选自以下的基团单取代羟基、保护的羧基保护、氨基甲酰基、硫代苄基和C1-C4硫代烷基；且其中所述苄氧基或所述苯甲酰氧基的苄基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、氨基、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基和硝基；R12和R12′各自独立选自以下基团氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和任选取代的芳酰基；前提条件是a)当A为R6O-时，则A′不为苄基氨基或取代的苄基氨基；b)当A为R6O-且整数n为0时，则A′不为R6′O-；c)当A为单取代的氨基且整数n为0时，则A′不为苯氨基、取代的苯氨基、苄基氨基或取代的苄基氨基。另外，本专利技术介绍了下式II的化合物及其水合物、溶剂化物和药学上可接受的酸加成盐 其中n′为整数1-3；A为R6O-、单取代的氨基或双取代的氨基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为选自以下的结构 R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C9环烯基、柠檬烯基、蒎烯基、C1-C3链烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(卤代C1-C4烷基)、任选取代的芳基(烷氧基C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C2-C4烯基)、任选取代的芳基(卤代C2-C4烯基)或任选取代的芳基(C2-C4炔基)；R6选自以下的基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、第一种杂环Y-、Y-(C1-C4烷基)和R7R8N-(C2-C4烷基)；其中第一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式结构的化合物及其水合物、溶剂化物和药学上可接受的酸加成盐：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　ｎ为整数０－２；　　　　Ａ为Ｒ↑［６］Ｏ－、单取代的氨基或双取代的氨基；　　　　Ａ′为Ｒ↑［６′］Ｏ－、单取代的氨基或双取代的氨基；　　　　Ｒ↑［２］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　　　Ｒ↑［３］为选自以下的结构：　　　　＊＊＊；　　　　Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烯基、柠檬烯基、蒎烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］链烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、任选取代的芳基（卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、任选取代的芳基（烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、任选取代的芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基）、任选取代的芳基（卤代Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基）或任选取代的芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基）；　　　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［６′］各自独立选自以下基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、任选取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、第一种杂环Ｙ－、Ｙ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、第二种杂环Ｙ′－、Ｙ′（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］Ｎ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基）和Ｒ↑［７′］Ｒ↑［８′］Ｎ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基）；　　　　其中第一种杂环Ｙ和第二种杂环Ｙ′各自独立选自以下基团：四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选在Ｎ位被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或任选取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代；　　　　Ｒ↑［７］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　　　Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）；或者　　　　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选在Ｎ位被Ｒ↑［１２］取代；　　　　Ｒ↑［７′］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　　　Ｒ↑［８′］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...

【技术特征摘要】
US 2001-10-12 60/329,0541.一种具有下式结构的化合物及其水合物、溶剂化物和药学上可接受的酸加成盐 其中n为整数0-2；A为R6O-、单取代的氨基或双取代的氨基；A′为R6′O-、单取代的氨基或双取代的氨基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为选自以下的结构 R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C9环烯基、柠檬烯基、蒎烯基、C1-C3链烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(卤代C1-C4烷基)、任选取代的芳基(烷氧基C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C2-C4烯基)、任选取代的芳基(卤代C2-C4烯基)或任选取代的芳基(C2-C4炔基)；R6和R6′各自独立选自以下基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、第一种杂环Y-、Y-(C1-C4烷基)、第二种杂环Y′-、Y′(C1-C4烷基)、R7R8N-(C2-C4烷基)和R7′R8′N-(C2-C4烷基)；其中第一种杂环Y和第二种杂环Y′各自独立选自以下基团四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选在N位被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)取代；R7为氢或C1-C6烷基；R8为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)；或者R7和R8与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选在N位被R12取代；R7′为氢或C1-C6烷基；R8′为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)；或者R7′和R8′与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选在N位被R12′取代；R10和R11各自独立选自以下基团氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C5链烷酰氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、任选取代的芳基和任选取代的芳基(C1-C4烷基)；其中C1-C6烷基或C3-C8环烷基任选被选自以下的基团单取代羟基、保护的羧基、氨基甲酰基、硫代苄基和C1-C4硫代烷基；且其中所述苄氧基或所述苯甲酰氧基的苄基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、氨基、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基和硝基；R12和R12′各自独立选自以下基团氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)和任选取代的芳酰基；前提条件是a)当A为R6O-时，则A′不为苄基氨基或取代的苄基氨基；b)当A为R6O-且整数n为0时，则A′不为R6′O-；c)当A为单取代的氨基且整数n为0时，则A′不为苯氨基、取代的苯氨基、苄基氨基或取代的苄基氨基。2.权利要求1的化合物，其中A为双取代的氨基，所述双取代的氨基为非环状。3.权利要求1的化合物，其中A为双取代的氨基，所述双取代的氨基为环状。4.权利要求1的化合物，其中A为单取代的氨基，所述单取代的氨基具有XNH-结构，其中X选自以下的基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C3-C7环烷基)、任选取代的茚满-1-基、任选取代的茚满-2-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-1-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-2-基、第一种杂环Y、Y-(C1-C4烷基)、R7R8N-和R7R8N-(C2-C4烷基)。5.权利要求1的化合物，其中A为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5XN-结构；其中R5选自以下的基团羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基和苄基；其中X选自以下基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C3-C7环烷基)、任选取代的茚满-1-基、任选取代的茚满-2-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-1-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-2-基、第一种杂环Y、Y-(C1-C4烷基)、R7R8N-和R7R8N-(C2-C4烷基)。6.权利要求1的化合物，其中A为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5XN-结构，其中R5和X与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述杂环任选被以上定义的R10、R12、R7R8N-或R7R8N-(C1-C4烷基)取代。7.权利要求6的化合物，其中R5和X与所连接的氮原子一起构成在4位任选被以下基团取代的哌啶基羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基)、R7R8N-、R7R8N-(C1-C4烷基)、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。8.权利要求6的化合物，其中R5和X与所连接的氮原子一起构成在4位任选被以下基团取代的哌嗪基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、α-甲基苄基、N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基、N-(C3-C8环烷基)乙酰胺-2-基、R7R8N-或(C1-C4烷氧基)羰基。9.权利要求6的化合物，其中R5和X与所连接的氮原子一起构成在4位任选被以下基团取代的高哌嗪基C1-C4烷基、芳基或芳基(C1-C4烷基)。10.权利要求1的化合物，其中A为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5XN-结构，其中R5和X与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。11.权利要求1的化合物，其中A′为双取代的氨基，所述双取代的氨基为非环状。12.权利要求1的化合物，其中A′为双取代的氨基，所述双取代的氨基为环状。13.权利要求1的化合物，其中A′为单取代的氨基，所述单取代的氨基具有X′NH-结构；其中X′选自以下基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C3-C7环烷基)、任选取代的茚满-1-基、任选取代的茚满-2-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-1-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-2-基、第二种杂环Y′、Y′-(C1-C4烷基)、R7′R8′N-和R7′R8′N-(C2-C4烷基)。14.权利要求1的化合物，其中A′为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5′X′N-结构；其中R5′选自以下基团羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基和苄基；X′选自以下基团C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C3-C7环烷基)、任选取代的茚满-1-基、任选取代的茚满-2-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-1-基、任选取代的1，2，3，4-四氢萘-2-基、第二种杂环Y′、Y′-(C1-C4烷基)、R7′R8′N-和R7′R8′N-(C2-C4烷基)。15.权利要求1的化合物，其中A′为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5′X′N-结构，其中R5′和X′与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述杂环任选被以上定义的R10、R12′、R7′R8′N-或R7′R8′N-(C1-C4烷基)取代。16.权利要求15的化合物，其中R5′和X′与所连接的氮原子一起构成在4位任选被以下基团取代的哌啶基羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、(羟基(C1-C4烷氧基))-(C1-C4烷基)、R7′R8′N-、R7′R8′N-(C1-C4烷基)、二苯基甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。17.权利要求15的化合物，其中R5′和X′与所连接的氮原子一起构成在4位任选被以下基团取代的哌嗪基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)、α-甲基苄基、N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基、N-(C3-C8环烷基)乙酰胺-2-基、R7′R8′N-或(C1-C4烷氧基)羰基。18.权利要求15的化合物，其中R5′和X′与所连接的氮原子一起构成在4位任选被以下基团取代的高哌嗪基C1-C4烷基、芳基或芳基(C1-C4烷基)。19.权利要求1的化合物，其中A′为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5′X′N-结构，其中R5′和X′与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。20.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C2-C4烯基)或任选取代的芳基(C2-C4炔基)。21.权利要求1的化合物，其中R3为以下结构22.权利要求1的化合物，其中R2为氢。23.权利要求1的化合物，其中A为双取代的氨基，所述双取代的氨基具有R5XN-结构，其中R5和X与所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；其中所述杂环任选被以下基团取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R7R8N-、R7R8N-(C1-C4烷基)、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)。24.权利要求1的化合物，其中A为单取代的氨基，所述单取代的氨基具有XNH-结构，其中X为任选取代的芳基(C1-C4烷基)。25.权利要求24的化合物，其中R4为任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C2-C4烯基)或任选取代的芳基(C2-C4炔基)；R3为以下结构 ；和，R2为氢。26.权利要求25的化合物，其中A′为R6′O-，其中R6′为C1-C6烷基。27.权利要求25的化合物，其中A′为单取代的氨基，所述单取代的氨基具有X′NH-结构，其中X′为任选取代的芳基(C1-C4烷基)、第二种杂环Y′、Y′-(C1-C4烷基)、R7′R8′N-或R7′R8′N-(C2-C4烷基)。28.权利要求27的化合物，其中X′为R7′R8′N-或R7′R8′N-(C2-C4烷基)。29.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：RF小布伦斯，CDG吉约恩，ND海因德尔，GA科佩尔，MJ米勒，
申请(专利权)人：塞雷尼克斯药品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]