普鲁泊福水溶性前药的以水为基质的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及普鲁泊福水溶性前药的以水为基质的制剂。该制剂包括存在于水介质中的有效量的普鲁泊福水溶性前药和有效量的抗氧化剂。在实施方案中该制剂还含有张力调节剂。该制剂尤其用作静脉注射剂。优选将该制剂缓冲至使贮存期间该前药的降解减至最少的合适ｐＨ。优点是，制备该制剂时不使用有害的共溶剂或表面活性剂且室温下长期保持稳定。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及普鲁泊福的水溶性前药的以水为基质的制剂。
技术介绍
成功地将药物输送给患者对治疗疾病极其重要。然而，许多具有生物活性的临床药物却由于药物极低的水溶性使其应用受到限制。由于低水溶性，许多药物通常在共溶剂药用载体中配制，所述载体包括表面活性剂。已表明这类表面活性剂能在人体内引起严重的副作用，这就限制了这些药物的临床安全使用，因而也限制了若干疾病的治疗。普鲁泊福(2，6-二异丙基苯酚或DIP)为低分子量的苯酚衍生物，它用作催眠剂或镇静剂，经静脉注射广泛地用于人或动物的麻醉或镇静的诱导和维持。其用作麻醉剂的有用特征包括经静脉给药、麻醉的快速开始和抵消、迅速的清除、和优于其它注射麻醉剂如巴比妥类的副作用性质。在最近15年的麻醉治疗中，静脉注射的麻醉剂尤其是普鲁泊福用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。根据描述用普鲁泊福静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点如更易忍受的诱导，因为病人不必担心戴面罩、窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节普鲁泊福的IV剂量易于调节麻醉的深度；与吸入的麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐(Padfield N.L.Introduction，History and Development，inPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000)。除了镇静剂和麻醉剂的效果外，普鲁泊福还有一系列的其它生物和医学应用。例如，据报道它曾用作为止吐药(McCollum JSC等Anesthesia 43(1988)239)、抗癫病药(Chilvers C.R.，Laurie P.S.，Anesthesia 45(1990)995)和止痒药(Borgeat等Anethesiology 76(1992)510)。在低于催眠剂量，即普鲁泊福达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫活性(Borgeat等Anethesiology 80(1994)642)。已进一步推测普鲁泊福由于它在生物体系内具有抗氧化性能因而可用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤(参见Hendler等申请的美国专利6,254,853)。普鲁泊福典型地制成水包油乳剂用于临床。该制剂保存期有限且对细菌和真菌污染敏感(Bennett S.N.等N Eng.J Med 333(1995)147)。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。普鲁泊福不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解(Dolin S.J.Drugs and Pharmacology，inN.Padfield，Ed.Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford2000)。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其长时期接受输液的患者(Fulton B.and SorkinE.M.，Drugs 50(1995)636)。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它IV药物共用。该制剂的任何物理变化如脂滴大小的变化都能导致药物的药理学性质改变和引起副作用如肺栓塞。据进一步的报道，普鲁泊福的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药(Reves J.G.Glass，P.S.A.，Lubarsky D.A.，Nonbarbiturate IntravenousAriesthetics.InR.D.Miller等Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000)。应用麻醉诱导剂量的普鲁泊福的呼吸后果包括潮汐体积(tidal volume)降低和呼吸暂停，在高达83％的患者中发生(Bryson等Drugs 50(1995)at 520)。还已知诱导剂量的普鲁泊福有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的(Reves等见上)。低血压与快速浓注普鲁泊福后的血浆浓度峰有关，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的无知觉，这使得普鲁泊福只适于简单的治疗。由于上述原因，普鲁泊福用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，通常认为由非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。除了它用于麻醉的诱导和维持外，普鲁泊福还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。普鲁泊福也曾作为镇静剂用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是普鲁泊福用于患者控制的镇静。这项技术更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，普鲁泊福提供相似的或更好的镇静效果(参见Fulton B.and Sorkin E.M.Drugs 50(1995)636)。与普鲁泊福相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的普鲁泊福制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受、以及无法用于需要长时间镇静的患者，所以它没有得到很好的认可。因为上述原因，临床上需要安全的、能注射或输注的镇静剂或催眠剂的稳定水溶液制剂。Stella等申请的美国专利6,204,257中描述了水溶性和稳定的普鲁泊福前药，它的发展使得可能针对迄今尚未满足的需要，并探究水溶性普鲁泊福前药在患者的镇静和麻醉的诱导和维持方面的药学优点。本专利技术的前药与普鲁泊福的区别在于普鲁泊福的1-羟基被膦酰氧甲基醚基团取代 普鲁泊福 前药(Z＝氢、碱金属离子或胺)不受限于理论的束缚，而认为该前药经内皮细胞表面的碱性磷酸酯酶水解释放普鲁泊福。目前普鲁泊福被配制成水包油型的乳剂。例如，George等申请的美国专利6,177,477描述了包括水包油型乳剂的胃肠道外给药的普鲁泊福无菌药物组合物，在水包油乳剂中普鲁泊福溶解在与水不混溶的溶剂中并用含氨基丁三醇防腐剂的水乳化。若有外来的微生物污染，防腐剂存在的量足以在至少24小时内阻止任何微生物的显著生长。由于普鲁泊福被配制成乳剂，因此将其它药物加入到该制剂中会有困难和问题，因为该制剂的物理变化如油滴大小的增加可能导致肺栓塞或其它的并发症。期望发展在室温下稳定的、以水为基质的普鲁泊福水溶性前药制剂，尤其是不需要有潜在毒性的共溶剂或使用表面活性剂的制剂。专利技术概要本专利技术涉及普鲁泊福水溶性前药的以水为基质的药物制剂。该药物制剂包括存在于水介质中的治疗有效量的式I化合物，和有效量的抗氧化剂， 其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。该药物制剂可还含其它成分如张力调节剂和/或缓冲剂。按照本专利技术的另一实施方案，以水为基质的制剂包括有效量的式I化合物、抗氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，包括存在于水介质中的：（ｉ）治疗有效量的下式表示的化合物＊＊＊其中每个Ｚ独立地选自氢、碱金属离子和胺；及（ｉｉ）有效量的抗氧化剂。

【技术特征摘要】
US 2001-12-28 60/342,7551.一种药物制剂，包括存在于水介质中的(i)治疗有效量的下式表示的化合物 其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺；及(ii)有效量的抗氧化剂。2.权利要求1所述的制剂，其中抗氧化剂选自一硫代甘油、谷胱甘肽、柠檬酸、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和EDTA。3.权利要求2所述的制剂，其中抗氧化剂的浓度为约0.1-约1％(w/v)。4.权利要求1所述的制剂进一步包括张力调节剂。5.权利要求4所述的制剂，其中张力调节剂选自氯化钠、甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：TL罗杰斯，JA威廉森，CA罗兹，
申请(专利权)人：MGIGP公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]