一种含有茶黄素及其衍生物的组合物、以及其制备和用途制造技术

一种含有茶黄素及其衍生物的组合物，其特征在于该组合物是含有下列重量份原料的脂质体：茶黄素和＼或其衍生物１～５份，磷脂２０～２００份，胆固醇２～３０份和辅助剂０．５～５０份。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有茶黄素及其衍生物的组合物，以及其制备方法和用途。
技术介绍
茶黄素是指具有二羟基苯骈酚酮结构(1’，2’-二羟基-3，4-苯骈酚酮)的一类物质，是在绿茶发酵过程中由成对的儿茶素氧化聚合而成，所以茶黄素主要存在于红茶、乌龙茶中。茶黄素的含量高低是评判红茶品质的主要标准。近年来的医学研究发现茶黄素在体外试验中表现出抗氧化、抑菌、抑制病毒、诱导癌细胞的调亡和抑制原癌基因的表达以及干涉脂质代谢、抗LDL氧化等多种生物学活性，是一个可用于预防、治疗癌症，预防、治疗心血管疾病，调节血糖，对抗爱滋病毒，预防感冒、SARS等疾病的活性成分。然而由于茶黄素具有多酚结构，在空气中极易被氧化，口服后也容易在肠道遇碱氧化，口服生物利用度仅为0.0006％(Theo P.J.Mulder et al.，2001，Journalof ChromatograpHy B，760(2001)271-279)，而且茶黄素还具有强烈的收敛作用，对胃肠道刺激大，因而限制了茶黄素的临床应用。脂质体(Liposome)是一种新的药物释放系统，具有一定的靶向性。它可以将药物粉末或溶液包埋于类脂质双分子微粒中，这种微粒具有类细胞结构，使药物靶向于特定的组织，改善药物的体内分布，并对极易氧化水解的药物具有保护作用，还能延缓药物的释放，从而提高药物的生物利用度、减少药物的剂量、降低药物的毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决上述课题，提供一种含有茶黄素和\或其衍生物的组合物，这个组合物是指含有茶黄素和\或其衍生物的脂质体。本专利技术另一目的是提供上述组合物的制备方法。本专利技术再一目的是提供上述组合物的用途。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现本专利技术所述的茶黄素和\或其衍生物的组合物，其特征在于由按以下重量配比的组分组成茶黄素和\或其衍生物1～5份，磷脂20～200份，胆固醇2～30份，辅助剂0.5～50份。上述组合物还可以含有茶多酚0～20份。其中，所述的茶黄素(theaflavins，TFs)是指含具有二羟基苯骈酚酮结构(1’，2’-二羟基-3，4-苯骈酚酮)的一类物质，包括但不仅限于茶黄素(Theaflavin，TF1)，茶黄素-3-单没食子酸脂(theaflavin-3-gallate，TF2A)，茶黄素-3’-单没食子酸脂(theaflavin-3’-gallate，TF2B)，茶黄素-3，3’-双没食子酸脂(theaflavin-3.3’-digallate，TF3)的一种或它们的任意组合，以及它\它们与其它多酚的任意混合物，该组分的制备方法见中国专利“茶黄素的新用途”(申请号02111512.5)以及“高活性茶色素及其生产方法”(申请号00112536.2)。本专利技术中的茶黄素的通式如下 其中R1为H或G；R2为H或G；G为 茶黄素衍生物是指上述所指的茶黄素与一些氨基酸，如赖氨酸、精氨酸和其它有机酸、无机酸所形成的盐和它们的混合物，以及其它药学可接受的衍生物。所述的磷脂包括但不仅限于卵磷脂、大豆卵磷脂、卵黄磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂丝氨酸、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酸-2-棕榈酰磷脂酰胆碱或聚乙二醇-2-硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或其几种混合物。优选的为卵磷脂、大豆卵磷脂；如果选用聚乙二醇-2-硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)还可以得到脂质体粒径更小、体内清除速率下降、半衰期延长的隐性脂质体。所说的辅助剂包括但不仅限于蔗糖、海藻糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸，生育酚、维生素C的一种或几种的混合，其中蔗糖、海藻糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可起到填充、稳定、保护的作用，赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸，维生素E、维生素C可起到保护的作用。所说的茶多酚包括但不仅限于从绿茶中提取的多酚，具体化学成分界定可参照文章“茶多酚预防癌症和最适宜的健康”(哈森等，美国临床营养学杂志，2000，71(增刊)1698s-1702s)。本专利技术的组合物可通过任何合适的方法制备成脂质体包封的茶黄素和\或其衍生物，例如采用高压匀化法、微孔挤压法、渗析和稀释方法、超声分散法或薄膜分散法，优选薄膜分散法，具体方法可参照文章“脂质体的制备方法和研究进展”(曹宁宁等，天津理工学院学报，2003，19(1)30～36)。本专利技术提供了薄膜分散法制备茶黄素脂质体，其关键为选用的磷酸盐缓冲液的pH值为4.5～6.5。上述方法的具体步骤如下按上述比例将茶黄素、磷脂、胆固醇共同溶于有机溶剂如氯仿、乙醇、甲醇等或其混合溶剂中，过滤，减压蒸发除溶剂，干燥后，加入上述磷酸盐缓冲液，浸泡，然后在氮气流下高速搅拌或超声波处理或加压挤出，并加入含有上述比例辅助剂的磷酸盐缓冲液，使用超声波或高压匀浆泵处理可使脂质体平均粒径变小至50nm～50μm，所得混悬液在氮气保护下灌封，即得出茶黄素脂质体混悬液。为了方便运输、使用和延长货架期，本专利技术还提供了茶黄素脂质体的固态形式，它是通过将上述所得的混悬液在一定条件下通过喷雾干燥或冷冻干燥得到，通过喷雾干燥可得到成均匀球形、表面光滑、流动性好的粉末，通过冷冻干燥可得到蓬松状块体，两者具有很好的亲水性，均可遇水重新分散成粒度与原溶液无差异的脂质体混悬液。本专利技术脂质体组合物可通过胃肠道、静脉、腹膜内以及鼻腔、口腔等粘膜给药的方式给予哺乳动物体内或直接注射到肿瘤体中。该组合物可以提高茶黄素的生物利用度，减少茶黄素的用药剂量，避免口服茶黄素可能引起的胃肠道不适。上述组合物可应用于调节血脂、血糖或免疫功能方面，如制备调节血脂、血糖或免疫的药物、保健品或饮料食品等。所述的药物可以是预防或治疗癌症、病毒感染性疾病、糖尿病或心血管疾病的药物。具体而言，本专利技术的组合物可用于预防、治疗肠癌等肿瘤，血脂异常、冠心病等心血管疾病，艾滋病(AIDS)、感冒、非典型肺炎(SARS)等病毒感染性疾病等药物的制备。附图说明图1为不同给药方式血浆中茶黄素的药时曲线图(n＝12)。具体实施例方式下面的实施例仅为进一步阐明本专利技术，而不是为了限制专利技术范围。实施例1 1、TF1脂质体混悬液的制备按重量比1∶20∶2精确称取TF1、大豆卵磷脂、胆固醇共同溶于氯仿中，过滤，滤液置于梨形瓶中，在氮气流保护下旋转蒸发，减压除氯仿成薄膜，真空干燥后，加入20mmol/L、pH＝5.5的磷酸盐缓冲液，浸泡2～3小时，在氮气流下高速搅拌一段时间后，向其中缓慢滴加溶有20份辅助剂(5％甘露醇、5％聚乙烯吡咯烷酮和2％赖氨酸)的同PH值的磷酸盐缓冲液。用氮气冲洗后，封瓶后室温平衡1天，探针超声20分钟，补足缓冲液至脂质浓度为20mg/ml，脂质体混悬液用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液在氮气流的保护下灌装西林瓶，即得脂质体混悬液，每瓶含5mgTF1。2、TF1脂质体冻干制剂的制备将上述装有脂质体混悬液的西林瓶置于冷冻干燥机冷冻干燥，并扎盖即得供临床使用的TF1脂质体冻于制剂，使用时只要充入适量的注射用水，室温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有茶黄素及其衍生物的组合物，其特征在于该组合物是含有下列重量份原料的脂质体茶黄素和\或其衍生物1～5份，磷脂20～200份，胆固醇2～30份和辅助剂0.5～50份。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该茶黄素为含有1’，2’-二羟基-3，4-苯骈酚酮结构的一类化合物。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于该茶黄素为茶黄素TF1、茶黄素-3-单没食子酸脂、茶黄素-3’-单没食子酸脂或茶黄素-3，3’-双没食子酸脂的一种或它们的任意组合。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的茶黄素衍生物为茶黄素的盐或其混合物。5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于所述的茶黄素的盐为含有1’，2’-二羟基-3，4-苯骈酚酮结构的一类化合物的盐。6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述的茶黄素的盐为茶黄素TF1、茶黄素-3-单没食子酸脂、茶黄素-3’-单没食子酸脂或茶黄素-3，3’-双没食子酸脂的盐。7.如权利要求4-6任一权利要求所述的组合物，其特征在于所述的茶黄素的盐为茶黄素与有机酸或无机酸所形成的盐。8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述的有机酸为氨基酸。9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的氨基酸为赖氨酸或精氨酸。10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的磷脂为卵磷脂、大豆卵磷脂、卵黄磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂丝氨酸、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酸-2-棕榈酰磷脂酰胆碱或聚乙二醇-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵剑，翟志慧，周睿，
申请(专利权)人：上海科宝生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：