一氧化氮供体型胆汁酸衍生物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及通式(I)、(II)所示的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐，以及这些化合物的制备方法及其医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类一氧化氮供体型胆汁酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性，临床上可用于制备抗肿瘤药物。

Nitric oxide donor bile acid derivative, preparation method and medical use thereof

The present invention relates to the field of biomedicine, in particular to the general formula (I), nitric oxide (II) in the donor bile acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods of preparing these compounds and pharmaceutical use thereof, especially the application in the preparation of antitumor drugs. Pharmacological experiments showed that this type of nitric oxide donor bile acid derivative had good antitumor activity and could be used in the preparation of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
一氧化氮(NO)是哺乳动物体内重要的信使物质和效应分子，参与机体内的多种生理和病理过程。近年来，NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤治疗领域的研究热点之一。大量研究表明，体内持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，抑制细胞凋亡； 而高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移(Nitric Oxide, 2008，19，192-198)。然而，由于NO是一种活泼的自由基气体分子，易于透过生物膜， 且半衰期短，加上其在体内的作用极其广泛，并且在某些情况下可能产生毒副作用，因此应用NO治疗肿瘤存在着可控性差和缺乏靶向性等缺点。为此人们开展了 NO供体型抗肿瘤药物研究。胆汁酸是目前唯一口服有效的小分子肝靶向药物载体，其在体内具有特殊的转运系统(Mol Wiarm，2010，7J9H98)。胆汁酸转运系统具有以下特点①成人体内每天肝肠循环6-15次，大于95%胆汁酸在循环中被重吸收，因此具有高效性；②胆汁酸通过肝/肠细胞膜上表达的特异转运蛋白进行肝肠循环，体现了胆汁酸转运的特异性；③胆汁酸与肝细胞膜上的转运蛋白具有特异的识别和结合能力，能有效地转运至肝脏，因此具有亲器官性；④胆汁酸作为内源性的天然配基，具有良好的生物兼容性(Cell Mol Life Sci,2008, 65，2461-2483 ；Molecules,2007，12，1859-1889)。权利要求1.通式(I)、(II)所示的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐其中R1 选自 α -OH 或 β -OH ；R2选自OH或CV6烷酰氧基;-CO-L-O-选自-CO-X-Y-O-或-C0-NH-A-C0-X-Y-0-，其中 X选自0或NH ；Y选自C2_6烷基， C2_40C2_4 烷基，c2_6烯基或C2_6炔基；-NH-A-CO-代表氨基酸残基，所述的氨基酸选自甘氨酸，α-丙氨酸，β-丙氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，Y -氨基丁酸，缬氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，色氨酸，精氨酸，脯氨酸或组氨酸；所述的氨基酸的构型为L-或D-型。2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型胆汁酸或其医学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中，R1 选自 α -OH 或 β -OH ；R2 选自 0H;-C0_L-0-选自-CO-X-Y-O-或-C0-NH-A-C0-X-Y-0-，其中，X 选自 0 或 NH;Y 选自 C2_6 烷基，C2_40C2_4 烷基，C2_6烯基或C2_6炔基；-NH-A-CO-代表氨基酸残基，所述的氨基酸选自甘氨酸，α-丙氨酸，β -丙氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸；所述的氨基酸的构型为L-或D-型；通式(II)中，R1 选自 α -OH 或 β -OH ；-CO-L-O-选自-CO-X-Y-O-，其中，X 选自 0 或 NH ； Y选自 C2—4 焼基，C2_40C2_4 焼基，C2-Q 烯基或C2-6 炔基。3.根据权利要求2所述的一氧化氮供体型胆汁酸及其医学上可接受的盐，其特征在于通式(I)中，当R1选自α -OH时，R2选自0H;-C0-L-0-选自-CO-X-Y-O-或-C0-NH-A-C0-X-Y-0-，其中，X 选自 0 或 NH ;Y 选自 C2_6 烷基，C4 炔基；-NH-A-CO-代表氨基酸残基，所述的氨基酸选自甘氨酸，β -丙氨酸，L-亮氨酸，L-苯丙氨酸；当 R1 选自 β -OH 时，R2 选自 OH ；-CO-L-O-选自-CO-X-Y-O-或-C0-NH-A-C0-X-Y-0-， 其中，X选自0或NH ;Y选自C2_6烷基，C2OC2烷基，C4炔基；-NH-A-CO-代表氨基酸残基，所述的氨基酸选自甘氨酸，β -丙氨酸，L-丙氨酸，L-苯丙氨酸；通式II中，当R1选自α -OH时，-CO-L-O-选自-CO-X-Y-O-，其中，X选自0或NH ;Y选自C2_4烷基；当R1选自β -OH时，-C0-L-0-选自-C0-X-Y-0-，其中，X选自0 ;Υ选自C3_4烷基。4.根据权利要求1-3任一项所述的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐，其特征在于，化合物选自3 α，7 β - 二羟基-5 β -胆留烷-24-酸_乙基]酯5.根据权利要求1-4所述的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物的制备方法，其中，式(I)化合物的制备方法包括如下步骤步骤i 在碱性试剂作用下，3,4- 二苯磺酰基-2-氧-1，2，5-噁二唑与相应的二醇或醇胺(HX-Y-OH)反应制得式(a)所示的化合物6.根据权利要求5所述的方法，制备式(I)化合物的特征在于，缩合剂优选1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或氯甲酸乙酯，溶剂优选无水二氯甲烷或无水四氢呋喃，反应温度为-10-25°C，反应时间为24小时。7.根据权利要求5所述的方法，制备式(d)化合物的特征在于，叔丁醇投料量为胆汁酸摩尔量的10倍，反应温度为-10-25°C，反应时间为25小时。8.—种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1所述的通式(I)或(II)化合物或其医学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。9.权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。10.权利要求9的用途，其中肿瘤疾病是肝癌，肾癌，肺癌，乳腺癌，脑癌，胃癌，结肠癌。全文摘要本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及通式(I)、(II)所示的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐，以及这些化合物的制备方法及其医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类一氧化氮供体型胆汁酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性，临床上可用于制备抗肿瘤药物。文档编号A61P35/00GK102153610SQ20111004733公开日2011年8月17日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日专利技术者刘文清, 叶小磊, 季晖, 崔冉, 张之昊, 张奕华, 李月珍, 赖宜生 申请人:中国药科大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）、（ＩＩ）所示的一氧化氮供体型胆汁酸衍生物或其医学上可接受的盐：其中：Ｒ１选自α－ＯＨ或β－ＯＨ；Ｒ２选自ＯＨ或Ｃ１－６烷酰氧基；－ＣＯ－Ｌ－Ｏ－选自－ＣＯ－Ｘ－Ｙ－Ｏ－或－ＣＯ－ＮＨ－Ａ－ＣＯ－Ｘ－Ｙ－Ｏ－，其中：Ｘ选自Ｏ或ＮＨ；Ｙ选自Ｃ２－６烷基，Ｃ２－４ＯＣ２－４烷基，Ｃ２－６烯基或Ｃ２－６炔基；－ＮＨ－Ａ－ＣＯ－代表氨基酸残基，所述的氨基酸选自甘氨酸，α－丙氨酸，β－丙氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，γ－氨基丁酸，缬氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，色氨酸，精氨酸，脯氨酸或组氨酸；所述的氨基酸的构型为Ｌ－或Ｄ－型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，刘文清，张之昊，季晖，张奕华，崔冉，叶小磊，李月珍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84