TGF-β和生长因子在治疗和预防肠粘膜疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及转化生长因子β（ＴＧＦ－β）在制备用于治疗和／或预防肠粘膜功能障碍或肠粘膜疾病的药物或营养组合物中的用途，该药物或营养组合物包含ＴＧＦ－β和一种或多种ＴＧＦ－β结合因子，基本上不存在胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－１），所述ＴＧＦ－β从哺乳动物乳清产品提取获得。本发明专利技术还涉及一种药物或营养组合物，其包含转化生长因子β（ＴＧＦ－β）和一种或多种ＴＧＦ－β结合因子，基本上不存在胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－１），所述ＴＧＦ－β从哺乳动物乳清产品提取获得。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有转化生长因子β(TGF-β)的组合物和含有合成代谢生长因子(AGF)，尤其是胰岛素样生长因子1(IGF-1)的组合物在预防或治疗肠粘膜功能障碍或肠粘膜疾病中的用途。本专利技术还涉及同样可以用于这种治疗的，含有TGF-β和特定纤维和/或免疫球蛋白和/或钙的组合物，尤其是其可以与IGF-1组合用于该治疗。含有TGF-β的组合物在期望抑制细胞增殖和刺激细胞分化的时段内给予。给予含有IGF-1的组合物以修复肠上皮细胞。
技术介绍
TGF-β是在所有哺乳动物组织中发现的多功能蛋白。目前已知五种形式的TGF-β，β1至β5。它与组织发育、分化和生长以及免疫系统功能控制和癌发生有关。可以从天然来源(例如血小板)、哺乳动物乳或初乳中分离TGF-β，或者可以由重组细胞产生TGF-β。IGF-1是一种小蛋白质(分子量约7800)，它在骨代谢中起重要作用。已证明它刺激培养物中的细胞生长。动物在垂体缺乏、正常和分解代谢状态下的生长也得到刺激。肾功能也得到改善。已经使用重组DNA技术、固相肽合成生产之，并从血浆或从人乳或牛乳中分离之。TGF-β及其用途在例如EP 852913中有所描述。该文献涉及肠内营养制剂，它含有富TGF-β2酪蛋白、脂质源如中链或长链甘油三酯或多不饱和脂肪酸和碳水化合物源，即麦芽糖糊精、玉米淀粉或蔗糖。该组合物用于治疗或预防胃肠道炎症，如局限性回肠炎。EP 462398描述了用于治疗肿瘤疾病的TGF-β1和多不饱和脂肪酸(PUFA)的组合，多不饱和脂肪酸如亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二同型γ-亚麻酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸(docosahexanoic acid)和/或它们的衍生物。WO 96/34614描述了预防和/或治疗因化疗和/或放疗引起的消化道内层损伤的方法，其中将含有细胞生长因子混合物的乳产品提取物给予患者。该乳产品提取物优选是干酪乳清提取物，它可以含有乳铁蛋白和乳过氧化物酶，且它还可以补充有生长因子如IGF-1、IGF-2、TGF-β、TGF-α、EGF、PDGF、FGF或KGF。该文献没有提到为了实现期望的预防或治疗作用而应该存在哪种所提到的物质。在S.T.Sonis等，Cancer Res.541135-1138(1994)；“Prevention of chemotherapy induced ulcerativemucositis by transforming growth factor β3(通过转化生长因子β3预防化疗诱导的溃疡性粘膜炎)一文中，描述了给予TGF-β3降低体内和体外口腔上皮的增殖。在化疗前给叙利亚金黄仓鼠的口粘膜局部施用TGF-β3显著降低口粘膜炎的发生率、严重性和持续时间，降低与化疗相关的体重减轻并增加存活率。根据该文献预防粘膜炎基于通过预先给予负生长调节物以限制基底上皮细胞增殖。US 5,842,297描述了可以给予TGF-β3以减慢个体中正常细胞的生长，从而抑制正常细胞的细胞毒素中毒。通常在抗肿瘤治疗前给予TGF-β3。进一步建议在肿瘤治疗后，可以给予上皮细胞促有丝分裂剂。该文献的方法的缺点在于优选使用得自重组技术的生长因子。但是，已经证明这种类型的生长因子在灭菌处理期间不太稳定。而且这些生长因子在胃肠道中的生物利用度还不令人满意。
技术实现思路
根据本专利技术发现，为了最好地保护肠粘膜免受化疗和放疗的损伤，应在化疗或放疗期间，在不存在IGF-1的情况下，尤其是不存在任何合成代谢生长因子的情况下给予TGF-β。从哺乳动物乳产品提取获得的TGF-β导致更好的生长因子生物利用度和增加的稳定性。进一步发现，化疗或放疗后，在该治疗期间可能已经发生的损伤效应可以通过在基本上不存在TGF-β的情况下给予合成代谢因子，尤其是IGF-1而得到治疗。根据本专利技术，还发现在炎症性肠病(IBD)，如局限性回肠炎的情况中，同样顺序地给予TGF-β和IGF-1可能是有益的。因此，本专利技术提供TGF-β和AGF在制备用于治疗和/或预防肠粘膜功能障碍和肠粘膜疾病的产品中的用途；所述产品包含a)基本上不存在IGF-1的包含从哺乳动物乳产品提取获得的TGF-β的第一药物组合物；b)基本上不存在TGF-β的包含AGF的第二药物组合物；其中依次给予第一和第二组合物。优选地，第一药物组合物中TGF-β/IGF-1的重量比为至少100。已经发现当使用生长因子混合物时，例如使用乳产品提取物时，TGF-β的有益效果因合成代谢生长因子的存在而降低。因此，优选在基本上不存在这种生长因子的情况下给予TGF-β。具体实施方案根据本专利技术的优选实施方案，第一药物组合物包含TGF-β，基本上不存在AGF。AGF指任何合成代谢生长因子，即任何促进细胞生长的生长因子。其实例是IGF-1、胰岛素样生长因子2(IGF-2)、生长激素、上皮细胞生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、哺乳动物乳生长因子(MMGF＝β-动物纤维素)和成纤维细胞生长因子(FGF)。例如，EGF在EP 0546 068中有所描述，MMGF在WO99/24470中有所描述。TGF-β/AGF的比优选为至少50。优选地，第二药物组合物中的AGF是IGF-l。这意味着优选至少IGF-1存在于第二药物组合物中。根据本专利技术，当提到生长因子时，也包括这些生长因子的活性肽类似物。肽类似物指任何具有与生长因子基本上相同活性的肽，尤其是那些与生长因子90％或90％以上同源的肽类似物。根据本专利技术，术语“药物组合物”包括任何常规药物制剂，如胶囊剂、片剂等，以及饮食制剂如饮食补充(feed supplement)或完全饮食(total feed)。根据本专利技术，含有TGF-β的第一药物组合物和含有AGF，优选至少含有IGF-1的第二药物组合物的依次给予尤其适用于可以区分为两个阶段的肠疾病。第一阶段是期望抑制代谢的阶段。在第一阶段后的第二阶段期间，需要修复肠上皮细胞。在第一阶段期间给予含有TGF-β的组合物，在第二阶段期间给予含有合成代谢生长因子，尤其是IGF-1的组合物。更具体地说，依次给予TGF-β和IGF-1，用于预防和/或治疗因化疗和/或放疗引起的肠粘膜损伤。术语“损伤”指正常结构或功能的任何改变。这种损伤包括粘膜炎、粘膜隐窝区和/或粘膜绒毛长度的至少部分损失，或者消化道的细菌转运增加。化疗和/或放疗在破坏肿瘤方面有效，因为它们靶向于快速增长组织。当抗癌治疗选择性地靶向于肿瘤细胞时，宿主的快速生长组织也易感，尤其是机体免疫细胞和消化道内层。这可能导致口和食管内层损伤(粘膜炎，也称为口炎)和肠内层损伤，通常在小肠，较少发生在大肠，导致严重的腹泻和疼痛。根据本专利技术发现，为了最好地保护肠粘膜免受化疗和放疗的损伤效应，在化疗或放疗期间，尤其是至少在最迟在所述化疗或放疗的第一天开始，最迟在治疗的最后一天结束的时段内，应该在不存在IGF-1，优选不存在任何合成代谢生长因子的情况下，给予含有TGF-β的第一药物组合物。进一步发现，在化疗或放疗后，在这些治疗期间可能已经发生的损伤效应可以通过在基本上不存在TGF-β的情况下，给予含有AGF，尤其是IGF-1的第二药物组合物而加以治疗。根据本专利技术的另一实施方案，依次给予TGF-β和IGF-1，用本文档来自技高网...

【技术保护点】
转化生长因子β（ＴＧＦ－β）在制备用于治疗和／或预防肠粘膜功能障碍或肠粘膜疾病的药物或营养组合物中的用途，该药物或营养组合物包含ＴＧＦ－β和一种或多种ＴＧＦ－β结合因子，基本上不存在胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－１），所述ＴＧＦ－β从哺乳动物乳清产品提取获得。

【技术特征摘要】
WO 1999-10-6 PCT/NL99/006201.转化生长因子β(TGF-β)在制备用于治疗和/或预防肠粘膜功能障碍或肠粘膜疾病的药物或营养组合物中的用途，该药物或营养组合物包含TGF-β和一种或多种TGF-β结合因子，基本上不存在胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，所述TGF-β从哺乳动物乳清产品提取获得。2.根据权利要求1的用途，其中该组合物包含TGF-β，基本上不存在AGF。3.根据权利要求1或2的用途，用于制备用于治疗和/或预防因化疗或放疗引起的肠粘膜损伤的药物或营养组合物。4.权利要求3的用途，其中在最迟在所述化疗或放疗的第一天开始，最迟在所述治疗的有效终点结束的时段内，给予该组合物。5.根据权利要求1或2的用途，用于制备用于治疗和/或预防炎症性肠病的药物或营养组合物。6.根据权利要求1至5之任一项的用途，其中该组合物含有TGF-β的量为每天给予50ng至150μg TGF-β。7.根据权利要求1至6之任一项的用途，其中该组合物另外含有纤维和/或免疫球蛋白和/或钙，所述纤维在发酵时形成每100 g短链脂肪酸多于15g的丁酸。8.根据权利要求7的用途，其中该组合物含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔滕安妮霍耶尔，罗伯特约翰约瑟夫哈格曼，鲁道夫莱昂纳德斯洛德韦克斯梅茨，
申请(专利权)人：努特里奇亚有限公司，坎皮纳公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]