具有手性的药物中间体及其合成方法和用途技术

一种具有手性的药物中间体，其特征是：所述的药物中间体（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－４，４－二甲基－３，５－二杂氧环戊基］－６－氟苯并二氢吡喃－４－酮的结构为：　　　　＊＊＊　　　　其中：Ｒ表示手性中心的构型；　　　　所述的药物中间体（２Ｓ）－２－［（１Ｒ）－４，４－二甲基－３，５－二杂氧环戊基］－６－氟苯并二氢吡喃－４－酮的结构为：　　　　＊＊＊　　　　其中：Ｓ、Ｒ表示手性中心的构型。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及到具有手性的药物中间体及其合成方法和用途。背景领域肾上腺素能β受体阻滞剂是一类重要的心血管药物，在高血压、冠心病、心绞痛等的治疗中发挥重要作用。β受体阻滞剂的主要不足之处是①由于阻滞了肾上腺素能β受体，使儿茶酚胺类物质和肾上腺素能α受体结合产生的缩血管作用失去了桔抗，可使外周血管和冠状动脉收缩，总外周血管阻力和冠脉血管阻力增加，冠脉流量减少；②由于其负性肌力作用，可诱发或加重心力衰竭。β受体阻滞剂分为非选择性(兼有β1和β2受体作用)和选择性(主要为β1受体或β2受体)，非选择性属于第一代β受体阻滞剂；选择性属于第二代β受体阻滞剂，兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂是一类特殊的β受体阻滞剂，属于第三代β受体阻滞剂，它们综合了β受体阻滞剂和血管扩张剂的有利治疗作用，在发挥β受体阻滞作用时不会引起血管收缩，而在发挥扩血管作用时不会引起反射性心率加快。具有手性的药物中间体是合成第三代β受体阻滞剂的中间体。该药在降压治疗中具有作用强、服药方便、不良反应少等特点。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是利用廉价的天然手型源D-丙酮缩甘油醛为原料，提供易于工业化生产的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮。本专利技术的再一目的是提供具有手性的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮，以及(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成方法，且该合成方法操作简便，分离简单。本专利技术的另一目的是提供具有手性的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的用途。本专利技术的具有手性的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的结构为 其中R表示手性中心的构型本专利技术的具有手性的药物中间体(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的结构为 其中S、R表示手性中心的构型本专利技术的具有手性的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成方法为一步反应，即 在反应器中，将2-乙酰基-4-氟苯酚溶于溶剂中，搅拌，使2-乙酰基-4-氟苯酚完全溶解；加入D-丙酮缩甘油醛，其中，2-乙酰基-4-氟苯酚与D-丙酮缩甘油醛的摩尔比是1∶1～1∶1.2；接着加入催化剂仲胺，搅拌，反应温度控制在20～60℃反应一段时间后，用分水器分水，冷却，加稀盐酸中和仲胺，使溶液为中性，分液，得到有机相和水相，用萃取溶剂萃取水相，萃取液与有机相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮固体。本专利技术的合成方法所用试剂D-丙酮缩甘油醛来自天然产物，光学纯度高，生产方法简单。旋光性的D-丙酮缩甘油醛与2-乙酰基-4-氟苯酚反应缩合、合环一步完成，生成产物是非对应体，不需要拆分试剂，通过简单的重结晶就可以分开。所述的仲胺用量是2-乙酰基-4-氟苯酚摩尔数的20％到100％。所述的仲胺包括吡咯烷、二甲胺或哌啶等，优选吡咯烷。所述的溶剂包括甲苯或绝对乙醇，优选甲苯。所述的萃取溶剂包括二氯甲烷或乙酸乙酯。所述的反应时间为20～90小时。本专利技术所用催化剂利于反应进行，副产物少。反应完毕后，将产物用有机溶剂从水相中萃取出来，所用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选二氯甲烷，由于二氯甲烷沸点低，易于蒸除。本专利技术的具有手性的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮在制备治疗高血压药物中应用。本专利技术提供的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成方法简便易行。整个合成过程，不需要高温、低温高压等苛刻条件，条件温和，成本低廉，得到的是手性单体，消除了昂贵的拆分试剂以及复杂的拆分步骤，本专利技术利用天然产物手性源来进行复杂化合物的手性合成，为进一步合成手性药物开辟了一条简捷经济的合成路线。具体实施例方式下面通过实例对本专利技术作进一步说明。实施例1在反应器中，将6.5g 2-乙酰基-4-氟苯酚溶于甲苯中，搅拌、使2-乙酰基-4-氟苯酚完全溶解；加入7.0g D-丙酮缩甘油醛，接着加入催化量吡咯烷，搅拌，反应温度控制在20～60℃反应一段时间后，用分水器分水，冷却，加稀盐酸中和仲胺，使溶液为中性，分液，得到有机相和水相，用二氯甲烷萃取水相，萃取液与有机相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮两种固体，在制备治疗高血压药物中应用。实施例2(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成在反应器中，将3.08g 2-乙酰基-4-氟苯酚溶于甲苯溶剂中，搅拌使2-乙酰基-4-氟苯酚完全溶解；加入3.3g D-丙酮缩甘油醛，接着加入少量吡咯烷，搅拌，分水，反应结束后，加稀盐酸中和吡咯烷，使溶液为中性，分液，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，水洗(20ml×3)，干燥，旋蒸、得到固体，重结晶得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮两种两种固体，在制备治疗高血压药物中应用。实施例3(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成在反应器中，将3.08g 2-乙酰基-4-氟苯酚溶于乙醇溶剂中，搅拌、使2-乙酰基-4-氟苯酚完全溶解；加入3.3g D-丙酮缩甘油醛，加入少量哌啶，反应结束后，加2N稀盐酸中和哌啶，使溶液为中性，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，水洗(20ml×3)，干燥，旋蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有手性的药物中间体，其特征是所述的药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的结构为 其中R表示手性中心的构型；所述的药物中间体(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮的结构为 其中S、R表示手性中心的构型。2.一种如权利要求1所述的具有手性的药物中间体的合成方法，其特征是所述的合成方法为在反应器中，将2-乙酰基-4-氟苯酚溶于溶剂中，搅拌，使2-乙酰基-4-氟苯酚完全溶解；加入D-丙酮缩甘油醛，其中，2-乙酰基-4-氟苯酚与D-丙酮缩甘油醛的摩尔比是1∶1～1∶1.2；接着加入催化剂仲胺，搅拌，反应温度控制在20～60℃，用分水器分水，冷却，酸化中和仲胺，使溶液为中性，分液，得到有机相和水相，用萃取溶剂萃取水相，萃取液与有机相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：王乃兴，于安光，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：