预防HIV感染的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本发明专利技术涉及化合物在预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得HIV感染的药物制备中的用途，其中该化合物是式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式；其中包含-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-的环代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；也涉及包含所述化合物的药用组合物。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection

The present invention relates to pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection. The present invention relates to compounds in the prevention through sexual intercourse or related intimate contact between partners and use the production of medicaments for HIV infection, which is the compound type (I), quaternary ammonium salt and stereochemically isomeric form compounds, N- oxide, a pharmaceutically acceptable additive containing -a1 = A2-A3 =; a4- and -b1 = b2-b3 = b4-, Pi Dingji, phenyl rings represent the pyrimidine and pyrazine group, pyridazinyl; also relates to pharmaceutical compositions containing said compounds.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本专利技术尤其涉及嘧啶衍生物在制备预防通过性交和伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV (人类免疫缺陷病毒)感染，更尤其涉及预防通过阴道性交获得的HIV感染的药物中的用途。
技术介绍
AIDS(获得性免疫缺陷综合征)是世界上第四大死亡原因，在非洲则是第一大死亡原因。对于AIDS仍没有有效的治疗方法和疫苗。因此，为了能控制AIDS/HIV的流行，最重要的是预防HI病毒的传播。性传播是HIV传播的流行方式。坚持和正确使用避孕套完全可以预防上述HIV的性传播。但是，尽管有加强的预防计划来增加避孕套的使用，但是避孕套还是没有得到系统使用，尤其是在第三世界国家，而这些国家正是AIDS/HIV流行感染的重灾区。尤其在发展中国家，男性不接受避孕套，不喜欢使用它们而女性常常缺乏确定何时、何地及如何进行性交的权力，所以通常不是处于确定强制使用避孕套的地位。因此，替代避孕套使用来预防性传播感染，尤其是HIV，是十分重要的。—个替代避孕套的有效方法是局部使用杀微生物剂。杀微生物剂是一种当其应用到传播发生的部位时能预防或者减少性传播感染的传播的化学实体。已经对几类杀微生物剂预防HIV传播的作用进行了评价具有去污剂-表面活性剂样作用模式的产物(例如壬苯醇醚_9)，但是所述产物可能造成对阴道上皮细胞的伤害； 酸缓冲剂；乳酸杆菌；干扰HIV结合到靶细胞的带负电荷的天然或合成产物(例如硫酸化多糖)；HIV增殖抑制剂。本专利技术涉及嘧啶衍生物在预防HIV感染、预防通过性交和伴侣间有关的亲密接触的HIV感染传播中的用途。本嘧啶化合物在HIV感染的恒温动物中显示出抑制HIV复制的活性。它们在抑制突变株的复制中的增强作用尤为突出，突变株即对已知药物耐药的株(单个耐药或者多重耐药HIV株)。本专利技术化合物除了在感染HIV的恒温动物中有抑制HIV复制的活性外，还可以在感染HIV的恒温动物中预防HIV传播，尤其是通过性交和伴侣间有关的亲密接触感染HIV 的人类。本化合物有预防的作用，因此能预防恒温动物被感染；它们还能够提供暴露后的保护，意即在性交和性伴侣间有关的亲密接触发生后使用本化合物，仍然能够预防HIV感染。 而且，本化合物在有效治疗剂量时的免疫抑制活性极少或者没有。在结构上与本化合物有关的化合物已经在现有技术中公开。WO 99/50250和WO 00/27825公开具有抑制HIV复制特性的取代的氨基嘧啶。WO 97/19065公开用作蛋白激酶抑制剂的取代的2_苯胺基嘧啶。WO 00/62778涉及环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂。WO 98/41512描述用作蛋白激酶抑制剂的取代的2_苯胺基嘧啶US 5，691，364描述苯甲脒衍生物及它们作为抗凝剂的应用。WO 00/78731描述作为KDR激酶或者FGFr激酶抑制剂的5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物，其用于预防和治疗血管生成相关疾病。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个方面涉及所述化合物在制备预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，其中该化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式有以下结构式权利要求1.化合物在制备用于预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，其中所述化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式具有下式2.根据权利要求1的化合物的用途，其中所述化合物具有下式3.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中所述化合物具有下式其中-b1 = b2-b3 = b4-、R1、R2、R3、R4、m和&如在权利要求1中所定义；η’和R2’如在权利要求3中所定义。4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物的用途，其中所述化合物具有下式5.根据权利要求2至4中任何一项的化合物的用途，其中R2’是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基取代的Cp6烷基。6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物的用途，其中所述化合物选自氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈； 4- -2-嘧啶基]氨基]苄腈； 4--2-甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；其N-氧化物、 药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式。7.根据权利要求6的用途，其中所述化合物选自氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)； 4--2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)； 4--2-甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)。8.根据权利要求1至7中任何一项的用途，其中所述性交是阴道性交、肛门性交或口交9.根据权利要求8的用途，其中所述性交是阴道性交。10.根据权利要求1至9中任何一项的用途，其中所述药物为适合应用于性交或伴侣间有关的亲密接触发生的部位的形式。11.根据权利要求10的用途，其中所述药物为适合应用于阴道、直肠、口或皮肤的形式。12.根据权利要求11的用途，其中所述药物为凝胶剂、胶冻剂、霜剂、软膏剂、薄膜、海绵、泡沫、阴道环、宫颈帽、应用于直肠或阴道的栓剂、阴道或直肠或口腔片剂、漱口剂的形式。13.根据权利要求1至12中任何一项的用途，其中所述HIV感染是多重耐药性HIV感染14.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7 中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物对应用部位有生物粘附性。15.一种权利要求14所要求的药用组合物，其中所述应用部位是阴道、直肠、口或皮肤。16.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7 中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物为适合应用于阴道或口的形式。17.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7 中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物的形式为凝胶剂、胶冻剂、霜剂、薄膜剂、海绵剂、泡沫剂、阴道环、宫颈帽、应用于直肠或阴道的栓剂、阴道或直肠或口腔片剂、漱口剂。18.—种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7 中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物是包含聚羧乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或预胶化淀粉的凝胶的形式。19.一种权利要求14至18中任何一项所要求的药用组合物，它还包含一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物。20.一种权利要求14至19中任何一项所要求的药用组合物，它还包含一种或多种选自抗体、去污剂或表面活性剂、药用组合物给药部位的涂料、肽或PH调节剂的组分。21.一种权利要求14至20中任何一项所要求的药用组合物，它还包含杀精子化合物。22.—种如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中所述化合物是全文摘要本专利技术涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本专利技术涉及化合物在预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得HIV感染的药物制备中的用途，其中该化合物是式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式；其中包含-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-的环代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；也涉及包含所述化合物的药用组合物。文档编号C07D239/46GK102151270SQ20111004432公本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．化合物在制备用于预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的ＨＩＶ感染的药物中的用途，其中所述化合物，其Ｎ－氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式具有下式其中－ａ１＝ａ２－ａ３＝ａ４－表示下式的二价基团－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－　　（ａ－１）；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－　　　（ａ－２）；－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－　　　　（ａ－３）；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－　　　　（ａ－４）；－Ｎ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－　　　　（ａ－５）；－ｂ１＝ｂ２－ｂ３＝ｂ４－表示下式的二价基团－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－　　（ｂ－１）；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－　　　（ｂ－２）；－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－　　　　（ｂ－３）；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－　　　　（ｂ－４）；－Ｎ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－　　　　（ｂ－５）；ｎ是０、１、２、３或４；而在－ａ１＝ａ２－ａ３＝ａ４－是（ａ－１）的情况下，则ｎ也可以是５；ｍ是１、２、３，而在－ｂ１＝ｂ２－ｂ３＝ｂ４－是（ｂ－１）的情况下，则ｍ也可以为４；Ｒ１是氢；芳基；甲酰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷基；Ｃ１－６烷氧羰基；被甲酰基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ１－６烷氧羰基、Ｃ１－６烷基羰氧基取代的Ｃ１－６烷基；被Ｃ１－６烷氧羰基取代的Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基羰基；每个Ｒ２独立地是羟基、卤代基、任选被氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ３－７环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ２－６链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一－或二（Ｃ１－６烷基）氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、－Ｓ（＝Ｏ）ＰＲ６、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ＰＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６或下式的基团其中每个Ａ１独立地是Ｎ、ＣＨ或ＣＲ６；和Ａ２是ＮＨ、Ｏ、Ｓ或ＮＲ６；Ｘ１是－ＮＲ５－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４链烷二基、－ＣＨＯＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ－、－Ｘ２－Ｃ１－４链烷二基－或－Ｃ１－４链烷二基－Ｘ２－；Ｘ２是－ＮＲ５－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＯＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ－；Ｒ３是ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ１３；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１３Ｒ１４；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５；－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１６；被一个或多个各自独立地选自氰基、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基或Ｒ７的取代基取代的Ｃ１－６烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基或Ｒ７的取代基取代的Ｃ１－６烷基，且其中结合相同碳原子的２个氢原子被Ｃ１－４链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基或Ｒ７的取代基取代的Ｃ１－６烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基或Ｒ７的取代基取代的Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基或Ｒ７的取代基取代的Ｃ２－６链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基或Ｒ７的取代基取代的Ｃ２－６炔基；－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ８）－Ｃ１－４烷基；Ｒ７或－Ｘ３－Ｒ７；Ｘ３是－ＮＲ５－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ－、－Ｘ２－Ｃ１－４链烷二基－、－Ｃ１－４链烷二基－Ｘ２ａ－、－Ｃ１－４链烷二基－Ｘ２ｂ－Ｃ１－４链烷二基、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ８）－Ｃ１－４链烷二基－；其中Ｘ２ａ是－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ－；和，Ｘ２ｂ是－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ－；Ｒ４是卤代基、羟基、Ｃ１－６烷基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ１－６烷氧基、氰基、硝基、多卤代Ｃ１－６烷基、多卤代Ｃ１－６烷氧基、氨基羰基、Ｃ１－６烷氧羰基、Ｃ１－６烷基羰基、甲酰基、氨基、一－或二（Ｃ１－４烷基）氨基或Ｒ７；Ｒ５是氢；芳基；甲酰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷基；Ｃ１－６烷氧羰基；被甲酰基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ１－６烷氧羰基或Ｃ１－６烷基羰氧基取代的Ｃ１－６烷基；被Ｃ１－６烷氧羰基取代的Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷基羰基；Ｒ６是Ｃ１－４烷基、氨基、一－或二（Ｃ１－４烷基）氨基或多卤代Ｃ１－４烷基；Ｒ７是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·希雷斯，P·J·路易，M·R·德容格，L·M·H·科伊曼斯，F·F·D·戴耶尔特，H·M·文克斯，P·A·J·詹森，J·E·G·吉耶蒙特，E·T·J·帕基耶，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE