本发明专利技术提供一种生长抑素类似物-聚乙二醇-抗肿瘤药物的偶联物及其制备方法。该大分子偶联物由靶向基团生长抑素类似物、亲水长链聚乙二醇以及抗肿瘤药物通过引入连接臂偶联而成。该大分子偶联物具有肿瘤靶向性和长循环功能，能显著提高抗肿瘤活性，降低药物毒副作用，更适合临床应用，为抗肿瘤药物的研究与开发提供新的思路。
Somatostatin analogue - polyethylene glycol - antitumor drug conjugate and its preparation
The present invention provides a conjugate of somatostatin analogue - polyethylene glycol antineoplastic medicine and a preparation method thereof. The macromolecular conjugates are composed of target groups, somatostatin analogs, hydrophilic long chain polyethylene glycol, and antitumor drugs, which are coupled by introducing a coupling arm. The macromolecular conjugates with tumor targeting and long circulating function, can significantly improve the antitumor activity and reduce the side effects of drugs, more suitable for clinical application, to provide new ideas for the research and development of anti-tumor drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种生长抑素类似物-聚乙二醇-抗肿瘤药物的偶联物及其制备方 法。该偶联物由靶向基团生长抑素类似物、亲水长链聚乙二醇以及抗肿瘤药通过引入连接 臂偶联而成。本专利技术还涉及该偶联物的制备方法及应用。与抗肿瘤药相比，该偶联物具有 更好的肿瘤靶向性和长循环功能。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病之一，目前全世界有恶性肿瘤病人约1700 万，我国每年癌症发病人数约200万至240万，死亡160万至180万。我国恶性肿瘤发病人 数及死亡人数不断增长，20世纪70年代初，我国癌症发病人数约为90万，死亡约70万人； 2005年，癌症发病人数约180万-200万，死亡140万至150万。全球癌症也呈增长趋势。 在1991年到2000年间，全球癌症发病及死亡人数均增长22%。2000年，全球新发癌症人 数超过1000万。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症 已经成为新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。长期以来，对于癌症患者的临床治疗，大多采用化学疗法与外科手术及放射性治 疗联合治疗的手段。而化疗中所使用的抗肿瘤药物，由于其易产生耐药性，选择性差，对正 常组织的毒副作用大，从血液中迅速消除以及对肿瘤细胞缺乏特异性等问题，抗肿瘤药的 临床应用遭遇瓶颈。鉴于以上原因，近20年来，人们对抗肿瘤药进行大量结构改造，开发出 很多种衍生物，但仅有极少数的衍生物进入临床研究阶段或已经上市，因此，新型抗肿瘤药 前药的开发显得尤为重要。前药策略即是将有生物活性的原药与某种化学基团、片段或分子经共价键形 成暂时性键合，如采用酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化或开环化等化学方式对具 有-OH、-NH 、-COOH结构的原药进行修饰，这样形成的新化学实体本身无活性或活性低于 原药，但保留了母体药物的基本特征，同时能改善其传输性能，在体内适当时刻和部位，经 酶解或水解反应裂解掉暂时的转运基团，恢复生成原药，以此提高药物总体效果。前体药物 由于增加药物溶解性、避免首过效应、增加稳定性和靶向性、降低药物毒副作用等优点，已 经成为当前药物传递系统研究领域中最具应用前景的研究方向之一。为了合成前药，人们 对抗肿瘤药可能修饰的部位进行了研究，证实了一些抗肿瘤药物如紫杉烷类、蒽环类、蝶啶 类、喜树碱类、环孢素类、鬼白毒素类、顺钼类等药物分子上最有可能进行化学修饰的部位， 并对其进行修饰制成前药。连接臂是指两端含活性基团(主要为氨基、羧基、巯基)的化学 物质，其一端可与一种化合物通过共价键连接形成中间体，其另一端可与另一化合物通过 共价键相连。连接臂的选择主要取决于与之键合的抗肿瘤药物。例如，当抗肿瘤药具有氨 基或羟基时，应选择具有羧基的连接臂以形成酯键或酰胺键；当抗肿瘤药物含有羧基时，则 应选择具有游离氨基的连接臂以形成酰胺键。连接臂的化学性质活泼，是重要的药物中间 体，通过引入连接臂可制备各种前药，这在前药设计中发挥重大的作用。G. Cavallaro.等以 紫杉醇(TXL)为母体药物，以丁二酸酐为连接臂，通过酯键结合，生成中间体2’ -琥珀酰紫杉醇，然后再与PHEA通过酯键连接，合成了大分子前药PHEA-TXL，该方法提高了原药的溶 解性和稳定性，延长药物释放时间，显著提高了肿瘤靶向性(Cavallaro，G.，M. Licciardi, Caliceti, P. et al. Synthesis, physico-chemical and biological characterization of a paclitaxel macromolecular prodrug. Eur JPharm Biopharm 2004,58 (1) 151-159)。靶向药物传递系统(TDDQ又称靶向制剂，它能将治疗药物最大限度地运送到靶 组织、靶器官和靶细胞，而对非靶器官影响很小，从而达到提高疗效降低毒副作用的目的。 在不同类型的靶向制剂中，主动靶向制剂由于其对靶部位具有特异亲和作用，靶向效率高 而在所有靶向制剂中脱颖而出，成为最具应用前景的一类靶向制剂。目前，国内外已报道用 于TDDS设计的靶向“弹头”主要有叶酸、转铁蛋白、凝集素、整合素、半乳糖、甘露糖、RGD 肽、NGR肽、血管肠多肽、白介素-2、细胞生长因子、表皮生长因子、低密度脂蛋白及单克隆 抗体等。大量研究报道显示，经上述靶向基团修饰后的载药系统，在体外肿瘤细胞实验水 平中皆能表现出较高的靶向作用，但在动物体内由于生物环境复杂、存在各种生物屏障等 原因，其在荷瘤动物体内的肿瘤靶向效果大大降低，甚至出现阴性报道(Yokoyama M. Drug targeting with nano-sized carrier systems. . J ArtifOrgans,2005,8(2))。 因此，新型高效靶向分子的选择成为主动靶向制剂开发的瓶颈。生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)在人体大多数肿瘤(人垂体腺 癌、胃肠胰癌、肝癌、神经细胞癌以及非小细胞癌)细胞表面高密度表达。由于SSTR在肿 瘤及其转移灶细胞表面表达远远高于正常组织，且与生长抑素(SST)亲和力大，可以作为 肿瘤诊断及治疗的分子水平的新型靶向物质。由于SST存在作用广泛、选择性不强、半衰 期短O 3min)等原因，限制了其在临床上的应用。因此，在保留SST功能氨基酸结构的 基础上，设计合成了生长抑素类似物(somatostatin analog, SSA)，如奥曲肽、伐普肽、兰 瑞肽、地普奥肽等。其中奥曲肽(Octreotide)是第一个人工合成的SSA，与SST相比，奥曲 肽对SSTR亲和性提高约70倍，生物半衰期长达9h，因此临床上使用最为广泛(Dijkgraaf I，Boerman 0C, Oyen WJ, et al. Development and application of peptide—based radiopharmaceuticals. . Anticancer Agents Med Chem, 2007，7 (5) :543-551.)，奥曲 肽放射性核素标记物被FDA批准作为临床肿瘤诊断试剂。目前，国内外对于SSA作为肿瘤“靶向弹头”的应用报道较少，主要有以下 两方面的应用(1)将奥曲肽与聚乙二醇化的磷脂偶联，并制成脂质体包载药物已被 证明有较好的肿瘤组织靶向和抗肿瘤作用(Zhang J, Jin W，Wang X，et al. A novel octreotide modified lipid vesicle improved the anticancer efficacy of doxorubicin in somatostatin receptor 2positive tumor models. Mol Pharm,2010, 7(4) :1159-1168.)。(2)将 SSA 与抗肿瘤药物如紫杉醇(Sun ML, Wei JM, Wang Xff, et al. Paclitaxel-octreotide conjugates inhibit growth of human non-smal本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种具有肿瘤靶向和长循环功能的大分子偶联物，其特征在于该偶联物是在抗肿瘤药的羟基、羧基或氨基上，通过引入连接臂与聚乙二醇的一端反应，形成药物－连接臂－聚乙二醇中间体，然后聚乙二醇的另一端通过引入连接臂或直接与生长抑素类似物的氨基以共价键结合，形成生长抑素类似物－（连接臂）－聚乙二醇－连接臂－药物偶联物，其结构示意图如下：其中，Ｘ为生长抑素类似物，Ｓｐａｃｅｒ为连接臂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：霍美蓉，周建平，朱钦女，邹爱峰，王竞，李静，姚成丽，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84
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