用于治疗过度增生疾病的稠合三环杂环制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰａ）和（Ⅰｂ）的新的稠合三环杂环，以及其用于治疗过度增生疾病的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的稠合三环杂环化合物，含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物和/或组合物在治疗过度增生疾病中的用途。
技术实现思路
本专利技术的化合物本专利技术的一个实施方案涉及选自式Ia和式Ib的化合物或其药学可接受的盐或酯 其中X是O或S；R1在每种情况下独立地选自H，C1-C6烷基，苯甲酰基，和C(O)RA；RA在每种情况下独立地选自H，(C1-C6)烷氧基，NRBRB，或(C1-C6)烷基，所述烷基任选被OH，＝O，(C1-C3)烷氧基，C(O)RB，卤素和NRBRB取代；RB在每种情况下独立地选自H，(C3-C6)环烷基，和(C1-C6)烷基，所述烷基任选被下列基团取代OH，＝O，卤素，(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C3)烷基，N[(C1-C3)烷基]2，NC(O)(C1-C3)烷基和苯基，且其中当RB与N原子相连接时，RB在每种情况下是(C1-C4)烷基，则所述2个(C1-C4)烷基与它们相连接的N原子一起可结合形成饱和环，且其中RB和RB与它们相连的N一起可以形成任选在可利用的N原子上被(C1-C6)烷基取代的吗啉环或哌嗪环，所述烷基任选被OH，＝O，NH2，NH(C1-C3)烷基，N[(C1-C3)烷基]2，和(C1-C6)烷氧基所取代，以及条件是当RB与S(O)或S(O)2连接时，RB不能为H；R2选自苯基和萘基，各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)ORB，选自六元杂环、五元杂环和稠合双环杂环的杂环，每种杂环任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)ORB，R3和R4各自独立地选自H，卤素，OH，CN，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷基，卤代(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷基，条件是当式Ib中的X是S时，R4不能是(C1-C3)烷基；B是5或6元环部分，任选被1或2个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自＝O，OH，N氧化物，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C3)烷基苯基，(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)ORB，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA。上述定义的术语在上下文中具有下面的含义术语“任选取代的”是指被如此修饰的部分可能没有指定的取代基，到具有大约最大数目指定的取代基。当在任何部分上存在两个或多个取代基时，每个取代基是与任何其它取代基各自独立地被定义的，因此可以是相同的或不同的。术语“(C1-C6)烷基，所述烷基是任选取代的”是指以下定义的烷基其中每个C原子与0、1、2或3个H原子键连，视情况而定，且任何的最多全部H原子可以被所列举的取代基所替换，条件是所列举的取代基的组合可导致化学稳定的化合物。术语“(C1-C6)烷基”，“(C1-C4)烷基”，和“(C1-C3)烷基”是指分别具有约1到约3，4，或6个C原子的直链或支链的饱和碳基团。这样的基团包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等等。术语“(C1-C6)烷氧基”和“(C1-C3)烷氧基”是指分别具有约1到约6或3个C原子的直链或支链饱和碳基团，所述碳基团与O原子相连接。O原子是烷氧基取代基的联结点。这样的基团包括但不局限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。术语“C3-C6环烷基”是指具有3到约6个碳原子的饱和单环烷基，包括例如环丙基，环戊基，环己基等等基团。术语“卤素”或“卤代”是指选自Cl，Br，F和I的原子，其中优选Cl，Br和F，且最优选Cl和F。术语“卤代(C1-C6)烷基”和“卤代(C1-C3)烷基”是指分别具有约1到约6或3个C原子、被至少一个和至多全卤素(也就是说，每个C原子至多3个卤素，视情况而定)Cl或F原子取代的直链或支链饱和碳基团，在每种情况下Cl或F原子独立于任何其它的Cl或F原子进行选择。这样的基团包括但不局限于三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，氟丁基，6-氯己基等等。术语“卤代(C1-C6)烷氧基”和“卤代(C1-C3)烷氧基”是指分别具有约1到约6或3个C原子的直链或支链饱和碳基团，所述碳基团与O原子相连接，且被至少一个和至多全卤素(也就是说，每个C原子至多3个卤素，视情况而定)Cl或F原子取代，在每种情况下Cl或F原子独立于任何其它的Cl或F原子进行选择。这样的基团包括但不局限于三氟甲氧基，三氯甲氧基，五氟乙氧基，氟丁氧基，6-氯己氧基等等。术语“六元杂环”是指由6个原子构成的芳香环，其中1，2或3个原子是N原子，余下的原子是C原子，其中杂环在任何可利用的C原子处与母核分子连接，且任选在任何可利用的C原子处被所列举的取代基取代。这样的基团包括所有可能异构形式的吡啶，嘧啶，哒嗪和三嗪。术语“五元杂环”是指具有1、2或3个各自独立地选自O、N和S的杂原子，其余是C原子的由5个原子构成的芳香环，条件是在杂环中仅存在至多2个O原子，且当存在2个O原子时，它们必须是不相邻的。该杂环在任何可利用的C原子处与母核分子连接，且任选在任何可用C或N原子处被所列举的取代基取代。这样的基团包括所有可能异构形式的吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噁唑，异噻唑，三唑，噁二唑，噻二唑，和四唑。术语“稠合的双环杂环”是指具有9到12原子的基团，该基团被分成通过相邻的C原子稠合到一起的2个环，其中1、2或3个其余的原子是各自独立地选自N、O和S的杂原子。所述杂原子可以位于稠合双环部分的任何可用位置，条件是在任何稠合的双环杂环中至多存在2个O原子，且当存在2个O原子时，它们不能是相邻的。两个稠合环中至少一个必须是芳香族的。其它的环，如果其不与芳香环稠合，可以是芳香的、部分饱和的或不饱和的。芳香环通常是通过任何可用的C原子与母核分子连接。稠合的双环杂环任选在任何可利用的C原子处被所列举的取代基取代。这样的基团包括5-5，5-6，和6-6稠合的双环，其中一个环是如上所述的杂环之一，而第二个环是苯或另一杂环，包括但不限于色满，苯并吡喃，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，嘌呤，吲哚，吲唑，异吲哚，中氮茚，噌啉，蝶啶，异吲哚，噻吩并呋喃，咪唑并噻唑，二硫杂萘，苯并噁嗪，胡椒基，等等。术语“B是5或6元环部分”是指分别具有约5或6个原子的部分不饱和环或芳香环，所述环全部是C原子或具有1或2个选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式Ⅰａ和式Ⅰｂ的化合物：＊＊＊其中Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］在每种情况下独立地选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯甲酰基，和Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［Ａ］；Ｒ↑［Ａ］在每种情况下独立地选自Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］）烷氧基，ＮＲ↑［Ｂ］Ｒ↑［Ｂ］，或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，所述烷基任选被ＯＨ，＝Ｏ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［Ｂ］，卤素和ＮＲ↑［Ｂ］Ｒ↑［Ｂ］取代；Ｒ↑［Ｂ］在每种情况下独立地选自Ｈ，（Ｃ↓［ ３］－Ｃ↓［６］）环烷基，和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，所述烷基任选被下列基团取代：ＯＨ，＝Ｏ，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基］↓［２］，ＮＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和苯基，且其中当Ｒ↑［Ｂ］与Ｎ原子相连接时，Ｒ↑［Ｂ］在每种情况下是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，则所述２个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基与它们相连接的Ｎ原子一起可以结合形成饱和环，且其中Ｒ↑［Ｂ］和 Ｒ↑［Ｂ］以及与它们相连的Ｎ一起可以形成任选在可用的Ｎ原子上被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的吗啉环或哌嗪环，所述烷基任选被ＯＨ，＝Ｏ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基］↓［２］和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基所取代，条件是当Ｒ↑［Ｂ］与Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］连接时，Ｒ↑［Ｂ］不能为Ｈ；Ｒ↑［２］选自苯基和萘基，各自任选被１，２，或３个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ↓ ［２］，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，卤素，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［Ａ］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｂ］Ｒ↑［Ｂ］，ＮＲ↑［Ｂ］Ｒ↑［Ｂ］，ＮＨ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［０－１］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［Ｂ］，ＮＨ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［０－１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［Ａ］，和ＮＨ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［０－１］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［Ｂ］，选自六元杂环、五元杂环和稠合双环杂环的杂环，每种杂环任选被１，２，或３个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：ＯＨ，ＣＮ...

【技术特征摘要】
US 2002-2-22 60/359,011;US 2002-7-31 60/399,8861.选自式Ia和式Ib的化合物 其中X是O或S；R1在每种情况下独立地选自H，C1-C6烷基，苯甲酰基，和C(O)RA；RA在每种情况下独立地选自H，(C1-C6)烷氧基，NRBRB，或(C1-C6)烷基，所述烷基任选被OH，＝O，(C1-C3)烷氧基，C(O)RB，卤素和NRBRB取代；RB在每种情况下独立地选自H，(C3-C6)环烷基，和(C1-C6)烷基，所述烷基任选被下列基团取代OH，＝O，卤素，(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C3)烷基，N[(C1-C3)烷基]2，NC(O)(C1-C3)烷基和苯基，且其中当RB与N原子相连接时，RB在每种情况下是(C1-C4)烷基，则所述2个(C1-C4)烷基与它们相连接的N原子一起可以结合形成饱和环，且其中RB和RB以及与它们相连的N一起可以形成任选在可用的N原子上被(C1-C6)烷基取代的吗啉环或哌嗪环，所述烷基任选被OH，＝O，NH2，NH(C1-C3)烷基，N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C6)烷氧基所取代，条件是当RB与S(O)或S(O)2连接时，RB不能为H；R2选自苯基和萘基，各自任选被1，2，或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)ORB，选自六元杂环、五元杂环和稠合双环杂环的杂环，每种杂环任选被1，2，或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)ORB，R3和R4各自独立地选自H，卤素，OH，CN，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷基，卤代(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷基，条件是当式Ib中的X是S时，R4不能是(C1-C3)烷基；B是5或6元环部分，任选被1或2个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自＝O，OH，N氧化物，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C3)烷基苯基，(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)ORB，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA；或其药学可接受的盐或酯。2.权利要求1的化合物，包括式Ia化合物。3.权利要求1的化合物，包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：C张，M伯克，Z陈，J杜马斯，D范，BD琼斯，G拉杜措伊尔，W李，B菲利普斯，SM威廉，Q赵，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]