用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法技术

本发明专利技术涉及适于封闭在软胶囊中的含有活性成分长春瑞滨的医药组合物。此液体口服医药组合物适于用作软胶囊剂型的液体填充组合物，其包含：长春瑞滨或其医药上可接受的盐；乙醇；水；甘油以及聚乙二醇。在优选的具体实施例中，该组合物采用长春瑞滨的酒石酸盐形式。本发明专利技术还提供一种治疗癌症的方法，其包括向需要此治疗的患者经口给药包含本发明专利技术医药组合物的软胶囊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗癌症的可经口给药之医药组合物的领域。更明确地说，本专利技术关于含有医药活性成分长春花生物碱长春瑞滨的口服剂型。
技术介绍
长春瑞滨或3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-正长春花碱(3′，4′-didehydro-4′-deoxy-C′-norvincaleucoblastine)是长春花生物碱衍生化合物，其通过抑制微管蛋白聚合而展示细胞抑制作用。长春瑞滨抑制在G2+M期的有丝分裂。众所周知，长春瑞滨及其医药上的盐形式(包括酒石酸盐形式)可作为抗肿瘤剂和抗有丝分裂剂，并且已经用于非小细胞肺癌和转移性乳癌的治疗。已经通过静脉灌注或注射的非经肠道途径将长春瑞滨作为化学疗法之部分广泛投予癌症患者。尽管该药物可以通过各种途径给药，但是静脉内途径是长春瑞滨最常用的给药形式之一，因为其与提高生物利用度有关联。目前长春瑞滨酒石酸盐在法国的Gaillac的Plantes et Industrie生产。已经研究了含有长春瑞滨的口服剂型(包括软胶囊剂型)以用于该药物的经口给药途径。软胶囊剂型对于传送液体形态的长春瑞滨以用于治疗癌症的潜在应用已经在下列文献中进行了研究Rowinsky等，“Pharmacokinetic，Bioavailability，and Feasibility Study of OralVinorelbine in Patients with Solid Tumors，”J.Clin.Oncol.Vol.12(9)(Sept.1994)，pp.1754-63；Zhou等，“Relative Bioavaiability ofTwo Oral Formulations of Navelbine in Cancer Patients，”Biopharmaceutics & Drug Disposition，Vol.15(1994)，pp.577-86；和Jassem等，“A Multicenter Randomized Phase II Study of Oralvs.Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung CancerPatients，”Annals of Oncology，Vol.12(2001)p.1375-81。然而，已经证明开发适用于软胶囊保存的液体填充组合物具有困难。在可与软胶囊一起使用的胶囊填充组合物中，需要该活性成分在溶剂混合物中处于已溶解状态。另外，填充组合物作为总体(一旦被封装)必须与胶囊材料化学相容并且避免该材料的降解，以及呈惰性或者减少与活性成分的不利化学相互作用。最后应该可用，必须没有显著损害活性成分的生物活性。因此，在考虑活性成分的化学本质的同时，在所有这些特征的平衡上可引起发展挑战。在医药领域需要含有活性成分长春瑞滨的经口给药剂型。而且，还需要含有长春瑞滨的胶囊填充调配物，该调配物具有改良的溶解性和稳定性特征并且具有有效的摄入后生物利用度。
技术实现思路
本专利技术涉及一种适于封装入软胶囊中的含有活性成分长春瑞滨的医药组合物，及通过经口给药该组合物治疗癌症的方法。因此，本专利技术提供一种用于软胶囊剂型的液体填充组合物，该组合物包括a)长春瑞滨或其医药上可接受的盐；b)乙醇；c)水；d)甘油；及e)聚乙二醇。在一优选的具体实施例中，该组合物采用长春瑞滨的酒石酸盐形式。在一更优选的具体实施例中，用于封装该填充物的软胶囊组合物包含猪明胶与牛明胶的混合物。本专利技术还提供一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要此等治疗的患者经口给药医药组合物，其包括a)医药上有效量的长春瑞滨或其医药上可接受的盐；b)乙醇；c)水；d)甘油；及e)聚乙二醇其中，所述组合物封装于软胶囊内。具体实施例方式本文中术语长春瑞滨之“医药上可接受的盐”意指该活性成分长春瑞滨以其适于经口给药的盐形式存在于医药组合物中。可采用在此项技术中已知的对化合物(诸如长春瑞滨和其他长春生物碱衍生物)有用的多种盐形式。本文中术语长春瑞滨的“医药上有效量”意指在适应患者反应的可变性的同时，活性成分长春瑞滨的剂量在提供所要的医药效果的最小量但是低于所确定的总体上超出所预期治疗的患者耐受水平的对患者有毒性的量之间。因而可根据该药物在体内展示出的抗肿瘤和抗有丝分裂活性来确定长春瑞滨的医药效能。本专利技术涉及一种适于封装在软胶囊剂型内的包含长春瑞滨的经改良的经口给药医药组合物。已经发现可以调配一种含有活性成分长春瑞滨的液体填充组合物以提供用于经口给药的提高的溶解性和生物利用度，而同时以适于封装入软胶囊材料的方式平衡各种成分的化学性质。用于制备本专利技术的填充组合物的长春瑞滨及其盐形式可以通过从天然起始物质的有机合成来制备或直接从市场上获得。可用于本专利技术的医药组合物的长春瑞滨的量(即，长春瑞滨或其医药可接受之盐的医药有效量)可以变化，其限制条件为该量及浓度的活性成分可以溶解在允许全部剂量适于口服摄入的填充组合物中。本专利技术的医药组合物可包括以从约5毫克到约100毫克/软胶囊变动的量(优选约20毫克与约8 0毫克之间)存在的基础量的长春瑞滨。关于百分含量，本专利技术的组合物可优选包含为总填充组合物的重量的约14％到约18％范围内的医药有效量的长春瑞滨酒石酸盐。乙醇与聚乙二醇作为共溶剂存在于本专利技术的填充组合物中，并且对长春瑞滨的稳定性和溶解性以及胶囊壳的稳定性起重要作用。本专利技术的填充组合物中的乙醇和聚乙二醇的量及比率对制备可接受的软胶囊具有决定性作用。在包含含有乙醇的组合物之胶囊的储存期间，该乙醇通常具有从液体填充组合物蒸发的趋势，该趋势导致对胶囊的“凹痕”效应。待用于本专利技术之填充组合物中的乙醇的量优选为相对较低。因此，乙醇以填充组合物总重量的约0.3％到约7.5％范围内的量存在。乙醇优选以总组合物重量的约1.6％到约5％范围内的量存在。在本专利技术的组合物中水对乙醇的重量比率可以为从约2∶1到约3∶1。水对乙醇的重量比率优选为从约2.3∶1到约2.7∶1，更优选为2.5∶1。组合物中水(优选经纯化的水)的含量为填充组合物总重量的约1％到约15％。本专利技术的组合物可进一步包括甘油、山梨醇和丙二醇及其混合物。所用在该组合物中的甘油、山梨醇和/或丙二醇的总量可以为该组合物总重量的约0.1％到约20％，优选为从约0.2％到约12％。在一更优选的具体实施例中，该总的甘油、山梨醇和/或丙二醇的以总填充物的约0.8％到约1.4％之间的量存在。可用于本专利技术的聚乙二醇的形态为聚乙二醇的液体形态，其具有约200到约600道尔顿范围的平均分子量。在一优选具体实施例中，使用了平均分子量为约300到约400(最优选为400)的聚乙二醇。聚乙二醇可以总组合物重量的约66％到约78％范围内的量存在于本专利技术的组合物中。在一最优选具体实施例中，软胶囊材料包括猪明胶与牛明胶的混合物，其重量比率为从2∶1到1∶2。在下面的实例中，除非另有说明，否则所有百分比都以重量百分比计。实例软胶囊长春瑞滨调配物实例1用于软胶囊的长春瑞滨调配物使用Becomix搅拌器或等效物将长春瑞滨酒石酸盐溶解于经纯化的水、乙醇、甘油与聚乙二醇400的赋形剂掺合物中。一种可替代方法包括首先将长春瑞滨酒石酸盐溶解于经纯化的水和乙醇中，其次本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于作为用于软胶囊剂型的液体填充组合物的液体口服医药组合物，该组合物包括：　　　　ａ）长春瑞滨或其医药可接受的盐；　　　　ｂ）乙醇；　　　　ｃ）水；　　　　ｄ）甘油；及　　　　ｅ）聚乙二醇。

【技术特征摘要】
US 2002-5-31 10/161,4541.一种适于作为用于软胶囊剂型的液体填充组合物的液体口服医药组合物，该组合物包括a)长春瑞滨或其医药可接受的盐；b)乙醇；c)水；d)甘油；及e)聚乙二醇。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中该软胶囊剂型为软明胶胶囊。3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中该明胶为猪明胶与牛明胶的混合物。4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中长春瑞滨的该医药可接受的盐为长春瑞滨酒石酸盐。5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中该聚乙二醇具有在约200到约600范围内的平均分子量。6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中该聚乙二醇为聚乙二醇400。7.根据权利要求1所述的医药组合物，其中该组合物包括a)以约5毫克到约100毫克/胶囊范围内的量存在的长春瑞滨酒石酸盐；b)以该填充组合物的总重量计约0.3重量％到约7.5重量％范围内的量存在的乙醇；c)以该填充组合物的总重量计约1重量％到约15重量％范围内的量存在的水；d)以该填充组合物的总重量计约0.1重量％到约20重量％范围内的量存在的甘油；e)以该填充组合物的总重量计约66重量％到约78重量％范围内的量存在的聚乙二醇400。8.根据权利要求7所述的医药组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔尔鲍格瑞特，伊利利弗德，玛丽玛德琳博恩，诺伯特海因茨，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]