含有抗胆碱能药的HFA-混悬剂制造技术

本发明专利技术涉及含有（１α，２β，４β，５α，７β）－７－［（羟基双－２－噻吩乙酰基）氧］－９，９－二甲基－３－氧杂－９－氮鎓三环［３．３．１．０↑［２，４］］壬烷溴化物晶体一水合物的混悬剂的抛射气体制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于含有(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基双-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴化物晶体一水合物混悬剂的计量气雾剂的压缩气体制剂、其制备方法及其在制备药物组合物，特别是制备具有抗胆碱活性的药物组合物中的用途。
技术介绍
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基双-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴化物是从欧洲专利申请EP 418 716 A1获知，并且有如下的化学结构 该化合物具有宝贵的药理学特性，并以噻托溴铵(tiotropium bromide)(BA679)的命名而为人所知。噻托溴铵是高效的抗胆碱能药，并因此对哮喘或者COPD(慢性阻塞性肺病)有治疗效果。优选通过吸入给药噻托溴铵。本专利技术的目的是制备含有噻托溴铵的HFA-计量气雾剂，噻托溴铵是唯一的混悬形态的活性成分。专利技术详述已经发现，对工业生产后获得的天然产品进行纯化时使用的条件不同，噻托溴铵会以各种不同的结晶变体的形式出现。已经发现，通过选择用于结晶的溶剂，以及恰当地选择结晶过程中使用的条件，可以有目的地制备出这些不同的变体。已经证实结晶型噻托溴铵一水合物特别适于制备本专利技术制剂。因此，本专利技术涉及处于抛射气体HFA 227和/或HFA 134a中的结晶型噻托溴铵一水合物的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体，优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2，、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷。根据本专利技术，较好的混悬剂只含有HFA227、含有HFA227和HFA134a的混合物或者只含有HFA134a本身作为抛射气体。如果将HFA 227和HFA134a的混合抛射气体用于本专利技术混悬制剂中，可以随意地对这两种抛射气体成分的重量比例进行选择。除了HFA 227和/或HFA 134a，如果在本专利技术混悬制剂中使用一种或者多种选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2，、CH2F2、CF2CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷的其他抛射气体，这些其他抛射气体的比例优选低于50％，优选低于40％，更优选低于30％。本专利技术混悬剂优选包含0.001-0.8％的tiotropium。本专利技术优选包含0.08-0.5％，更优选0.2-0.4％tiotropium的混悬剂。Tiotropium指的是自由铵阳离子。本专利技术的抛射气体混悬剂的特征在于混悬剂包含以结晶型的噻托溴铵一水化物形式存在的tiotropium，其特别适合于该应用。因此，本专利技术优选涉及包含0.0012-1％的结晶型tiotropium溴化一水合物的混悬剂。根据本专利技术，特别有用的是包含0.1-0.62％、更优选0.25-0.5％结晶型噻托溴铵一水合物的混悬剂。在本专利技术中规定的百分率都是质量百分率。如果tiotropium的质量份是用质量百分率给出，可以通过乘上换算因子1.2495而获得相应的优选用于本专利技术的结晶型噻托溴铵一水合物的值。在本专利技术中的一些情况下，可以使用术语混悬制剂来替代术语混悬剂。就本专利技术而言，这两种术语是可以互换的。本专利技术的包含抛射剂的吸入气雾剂或混悬制剂还可以含有其他成分，比如表面活性的试剂(表面活性剂)、辅料、抗氧化剂或者调味剂。根据本专利技术，可以包含在混悬剂中的表面活性剂优选为选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，异丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、甾醇(sterylalcohol)、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和异丙醇。上述的混悬辅料中，优选使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、异丙基豆蔻酸酯。特别优选使用Myvacet9-45或异丙基豆蔻酸酯。本专利技术的混悬剂包含表面活性剂时，表面活性剂的含量为0.0005-1％，优选为0.005-0.5％。优选地，任选包含在本专利技术混悬剂中的辅料选自以下物质丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸或者柠檬酸。其中，优选抗坏血酸、磷酸、盐酸、柠檬酸，更优选盐酸、柠檬酸。在本专利技术混悬剂包含辅料的情况下，辅料含量优选为0.0001-1.0％，优选0.0005-0.1％，更优选0.001-0.01％，而本专利技术特别优选0.001-0.005％。任选包含在本专利技术混悬剂中的抗氧化剂优选选自以下物质抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸、维生素E、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯，其中优选丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯。可以包含在本专利技术混悬剂中的调味剂优选选自以下物质薄荷、糖精、Dentomint、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、挥发油(例如肉桂、洋茴香、薄荷醇、樟脑)，其中，特别优选薄荷油或者Dentomint。为了通过吸入进行给药，必须制备细分的活性物质。可将如实验部分详述的方案而制得的结晶型噻托溴铵一水合物进行研磨(微粉化)，或通过本领域中基本公知的其他技术方法(比如析出和喷雾干燥)而得到细分的形式。使活性物质微粉化的方法是本领域公知的。微粉化后，活性物质的平均颗粒大小优选为0.5-10μm，优选1-6μm，更优选为1.5-5μm。优选地，至少50％，更优选至少60％，最优选至少70％的活性物质的颗粒大小在上述范围内。更优选地，至少80％，最优选至少90％的活性物质的颗粒大小在上述范围内。还惊奇地发现，也可以制备，除了上述的抛射气体以外，只包含活性物质而没有其他添加剂的混悬剂。因此，本专利技术另一方面涉及只包含活性物质而没有其他添加剂的混悬剂。可以通过本领域已知的方法制备本专利技术混悬剂。其中将制剂的成分与一种或多种抛射气体(任选在低温下)混合，然后转移到合适的容器中。本专利技术的上述含抛射气体的混悬剂可以通过本领域公知的吸入器进行给药(pMDIs＝加压计量吸入器)。因此，本专利技术另一方面涉及上述混悬剂形式的药物组合物，该药物组合物和一种或者多种适于施用该混悬剂的吸入器相结合。另外，本专利技术涉及吸入器，其特征在于含有本专利技术上述的含抛射气体的混悬剂。本专利技术也涉及容器(如药筒)，此容器装有合适的阀门，能够用于合适的吸入器，同时，容器包含一种本专利技术上述含抛射气体的混悬剂。合适的容器(如药筒)以及将含抛射气体的本专利技术的混悬剂填充这些药筒的方法，可以从在现有技术中获知。就tiotropium的药物活性而言，本专利技术进一步涉及混悬剂在制备通过吸入或鼻通道进行给药的药物中的应用，优选在制备通过吸入或者鼻通道而治疗那些能用抗胆能碱药治疗的疾病的药物中的应用。最优选的，本专利技术进一步涉及本专利技术混悬剂在制备通过吸入而治疗呼吸疾病、优选哮喘或者COPD的药物组合物中的应用。以下的实施例对本专利技术进行更充分地说明，而本专利技术并不仅仅局限于其内容。原料结晶型噻托溴铵一水合物根据EP418 716 A1得到的tiotropium可以用于制备结晶型噻托溴铵一水合物。制备过程进行如下的反应。在合适的反应容器里，向25.7kg的水中本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶型噻托溴铵一水合物在抛射气体ＨＦＡ２２７和／或ＨＦＡ１３４ａ中的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、ＣＨＣｌＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｆ↓［２］、ＣＦ↓［３］ＣＨ↓［ ３］、异丁烷、异戊烷和新戊烷。

【技术特征摘要】
DE 2002-3-28 10214263.71.结晶型噻托溴铵一水合物在抛射气体HFA 227和/或HFA 134a中的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2，、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷。2.如权利要求1所述的混悬剂，其特征在于混悬剂包含0.001-0.8％的tiotropium。3.如权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于包含具表面活性的试剂(表面活性剂)、辅料、抗氧化剂或者调味剂作为其他成分。4.如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，异丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯特尔施梅尔泽，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]