皂角苷配基及其衍生物的治疗方法和用途技术

本发明专利技术揭示某些甾族的皂角苷配基，相关的化合物及其衍生物，在非认知的神经变性，非认知的神经肌肉变性，运动感觉神经变性或不存在认知的神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍或丢失的治疗中的治疗方法和用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
皂角苷配基及其衍生物的治疗方法和用途的制作方法专利技术的领域本专利技术有涉及皂角苷配基、相关的化合物及其衍生物的治疗方法和用途。皂角苷配基，相关的化合物及其衍生物的用途是在治疗非认知的神经变性，非认知的神经肌肉变性、运动感觉神经变性，或受体功能障碍或丢失方面。在另外方面，本专利技术涉及在这样的治疗中使用的组合物。专利技术的背景认知功能障碍是痴呆状况和综合征的特征，如阿耳茨海默疾病(AD)，阿耳茨海默型老年性疾呆，Lewy body疾呆和血管性疾呆。轻度认知功能障碍也是一些非痴呆状况和综合症的特征，如轻微的认知损伤(MCI)，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，孤独癖和神经损伤。非认知的神经变性(即，不存在认知功能障碍的神经变性)，非认知的神经肌肉变性(即，不存在认知功能障碍的神经肌肉变性)和运动感觉神经变性是以下状况和综合症的特征诸如帕金森氏病，肌肉营养不良包括面肩肱的肌肉营养不良(FSH)，裘馨氏(Duchenne)肌肉营养不良，贝克氏(Beck)肌肉营养不良和布鲁士氏(Bruce)肌肉营养不良，富克司(Fuchs)营养不良，肌强直病的营养不良，角膜营养不良，反身交感神经性营养不良综合症(RSDSA)，神经血管营养不良，重症肌无力，兰伯特伊顿(Lamlerteaton)病，亨丁顿(Huntington)氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)和多发性硬化。受体功能障碍或丢失——特别是烟酸和/或蝇蕈碱乙酰胆碱受体和/或多巴胺受体和/或肾上腺受体的功能障碍或丢失——是某些或所有的以上状况和综合症的特征。不存在认知的神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍或丧失也是以下状况和综合症的特征如姿势性的低血压，慢性疲劳综合症，哮喘，易感心脏衰竭和斑状变性。以上状况和综合症在整个的社会中是重大的和日益增长的问题，因为生命期望值的增加和对外来疾病的控制，人口统计的分布图正在大大延伸到更多的老年人口。迫切需要能够治疗、或有助于控制或预防这些的病症的药物。DE-A-4303214(其公开的内容结合在此引为参考)提出皂角苷和皂角苷配基在治疗病毒疾病方面的用途，但是没有资料使在该领域的熟练人员可以选择具体的化合物类型用来对付具体病毒疾病。WO-A-99/16786(其公开的内容结合在此引为参考)提出某些皂角苷和皂角苷配基在治疗疾呆症方面的用途。WO-A-99/48482，WO-A-99/48507，WO-A-01/23406，WO-A-01,23407，WO-A-01/23408(其公开的内容结合在此引为参考)涉及某些皂角苷、皂角苷配基及衍生物在治疗认知功能障碍和同类状况方面的用途。中国专利申请书NO.CN-A-1096031(其公开的内容结合在此引为参考)提出螺甾烷皂角苷配基，萨洒皂角苷配基在β-肾上腺素能的和M-胆碱能的受体的双向调节作用中的生物活性。但未指出具体的药物活性。可是，在“Synthesis and applications ofIsotopically Labelled Compounds”，1998，第315-320页Yi等描述了萨洒皂角苷配基在治疗老年性痴呆症方面的用途。存在着许多所谓的“谱系”病症，其中自身出现各种各样的症状组合，各式各样的相对严重性。每一个症状的严重性和症状的特殊组合将随个体到个体之间和依照病症进展的阶段而改变。例如，在帕金森氏病、重症肌无力、兰伯特伊顿病、姿势性的低血压和慢性疲劳综合症情况下，认知功能障碍不是原发的症状，虽然它可以表现为许多可能的继发症状之一。而且，这些状况不是病毒病或疾呆症。许多这些病症是所谓的“谱系”病症，因此，在很多情况下，对认知功能障碍(例如痴呆症)的治疗是不必要的。本专利技术是建立在我们发现的基础上的，就是某些皂角苷配基及其衍生物，包括皂角苷，具有对非认知的神经变性，非认知的神经肌肉变性，运动感觉的神经变性以及对不存在认知、神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍的令人惊奇的改善疾病的活性，因此可积极地阻止和逆转状况。这一发现使得认知功能障碍不是原发症状的某些非病毒、谱系或非谱系病症的治疗有了改进的可能。专利技术的简要说明按照本专利技术的一方面，提供在人类和非人动物患有或对其敏感的(i)非认知的神经变性，(ii)非认知的神经肌肉变性，(iii)运动感觉的神经变性，(iv)不存在认知、神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍的治疗或预防上，或在组合物(例如，药物，食品，食品添加剂和饮料)的制备中，活性剂(在此处所规定的)的用途。术语“活性剂”指的是有以下通式I、II、III的化合物，皂角苷配基衍生物，如以下定义的通过参照至少带有一个限定的X基取代基，如以下限定的这样化合物的糖取代的衍生物，所有它们的立体异构体和外消旋混合物，所有它们药学上可接受的前体药和盐类，和所有的混合物和它们的组合。通式I 在通式(I)中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无，或者是OR，其中R＝烷基或酰基；-R9，R11，R12，R14， R15，R16，R17，R25，R33可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH2-，烷基或无基团，或者是OR，其中R＝烷基或酰基； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外-R33或R14＝烷基；通式II 在通式(II)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R34彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基，或无；-R9，R11，R12，R14，R15，R16，R17，R25，R33，R35可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基，或无； 表示任选的双键，其中除了以上的基团-R33或R14＝烷基；通式(III) 在通式(III)中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R14，R18，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37彼此独立是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR其中R＝烷基或酰基，或无；-R9，R11，R12，R15，R16，R17，R25各可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR其中R＝烷基或酰基，或无； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外，-R33或R14＝烷基，和R25的立体化学是β取向的；皂角苷配基衍生物，具体是指但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种或多种选自以下化合物的活性剂的用途：　　　　Ａ．结构式Ⅰ的化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　在式（Ⅰ）中：　　　　－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［１０］，Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１８］，Ｒ↓［１９］，Ｒ↓［２０］，Ｒ↓［２１］，Ｒ↓［２２］，Ｒ↓［２３］，Ｒ↓［２４］，Ｒ↓［２６］，Ｒ↓［２７］，Ｒ↓［２８］，Ｒ↓［２９］，Ｒ↓［３０］，Ｒ↓［３１］，Ｒ↓［３２］彼此独立，是Ｈ，ＯＨ，＝Ｏ，卤原子，（Ｍｅ－Ｓ－），（Ｍｅ－ＳＯ－），（Ｍｅ－ＳＯ↓［２］－），Ｎ↓［３］－，ＮＨ↓［２］－，ＭｅＳＯ↓［２］ＮＨ－，烷基或无或ＯＲ其中Ｒ＝烷基或酰基；　　　　－Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１４］，Ｒ↓［１５］，Ｒ↓［１６］，Ｒ↓［１７］，Ｒ↓［２５］，Ｒ↓［３３］，可以是Ｈ，ＯＨ，卤原子，（Ｍｅ－Ｓ－），（Ｍｅ－ＳＯ－），（Ｍｅ－ＳＯ↓［２］－），Ｎ↓［３］－，ＮＨ↓［２］－，ＭｅＳＯ↓［２］ＮＨ－，烷基或无或ＯＲ，其中Ｒ＝烷基或酰基；　　　　＊＊＊表示任选的双键，　　　　其中除了以上的基团外　　　　－Ｒ↓［３３］或Ｒ↓［１４］＝烷基；　　　　Ｂ．通式Ⅱ的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　在通式（Ⅱ）中：　　　　－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［１０］，Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１８］，Ｒ↓［１９］，Ｒ↓［２０］，Ｒ↓［２１］，Ｒ↓［２２］，Ｒ↓［２３］，Ｒ↓［２４］，Ｒ↓［２６］，Ｒ↓［２７］，Ｒ↓［２８］，Ｒ↓［２９］，Ｒ↓［３０］，Ｒ↓［３１］，Ｒ↓［３２］，Ｒ↓［３４］，彼此独立，是Ｈ，ＯＨ，＝Ｏ，卤原子，（Ｍｅ－Ｓ－），（Ｍｅ－ＳＯ－），（Ｍｅ－ＳＯ↓［２］－），Ｎ↓［３］－，ＮＨ↓［２］－，ＭｅＳＯ↓［２］ＮＨ－，烷基，ＯＲ，其中Ｒ＝烷基或酰基，或无；　　　　－Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１４］，Ｒ↓［１５］，Ｒ↓［１６］，Ｒ↓［１７］，Ｒ↓［２５］，Ｒ↓［３３］，Ｒ↓［３５］可以是Ｈ，ＯＨ，卤原子，（Ｍｅ－Ｓ－），（Ｍｅ－ＳＯ－），（Ｍｅ－ＳＯ↓［２］－），Ｎ↓［３］－，ＮＨ↓［２］－，ＭｅＳＯ↓［２］ＮＨ－，烷基，ＯＲ其中Ｒ＝烷基或酰基，或无；　　　　＊＊＊表示任选的双键，　　　　其中除了以上的基团外　　　　－Ｒ↓［３３］或...

【技术特征摘要】
AR 2002-3-27 P020101170;US 2002-3-28 60/368,178;GB1.一种或多种选自以下化合物的活性剂的用途A.结构式I的化合物 在式(I)中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无或OR其中R＝烷基或酰基；-R9，R11，R12，R14，R15，R16，R17，R25，R33，可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无或OR，其中R＝烷基或酰基； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外-R33或R14＝烷基；B.通式II的化合物 在通式(II)中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R34，彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基，或无；-R9，R11，R12，R14，R15，R16，R17，R25，R33，R35可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR其中R＝烷基或酰基，或无； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外-R33或R14＝烷基；C.通式III的化合物 在通式(III)式中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R14，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基，或无；-R9，R11，R12，R15，R16，R17，R25可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基，或无； 表示任选的双键，其中除以上的基团外-R33或R14＝烷基，和R25的立体化学是β取向的；D.皂角苷配基衍生物，带有至少一个X基团取代基，其中X选自-卤原子，-(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，-N3-，NH2-，MeSO2NH-，和-烷基；和E.上述任一化合物的衍生物形式，其中在3-位上的碳原子或，在式II和III情况下，3-位碳原子，26-位或在3-位和26-位上的每个碳原子，带有O-糖部分，其中糖基是单-，双或三-糖；所有它们的立体异构体和外混旋混合物，所有它们药学上可接受的前药和盐类，和它们的所有混合物和组合；所述用途是在治疗或预防有以下病况或对其敏感的人类和非人动物中的应用，或在制备用于治疗和预防下述病况的组合物中的应用(i)非认知的神经变性，(ii)非认知的神经肌肉变性，(iii)运动感觉神经变性，或(iv)不存在认知，神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍或丢失。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述活性剂，或至少一种活性剂选自a.上面通式I的化合物，其中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无或OR，其中R＝烷基或酰基；-R9，R11，R12，R14， R15，R16，R17，R25，R33可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无或OR，其中R＝烷基或酰基； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外-R33或R14＝烷基和R25的立体化学是β取向的；b.上面通式I的化合物，式中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无或OR，其中R＝烷基或酰基；OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，-R9，R12，R15，R16，R17＝H，-R11，R14，R25，R33可以是H，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基或无或OR其中R＝烷基或酰基； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外-R33或R14＝烷基，和R25的立体化学是β取向的；c.上面通式I的化合物，式中-R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R19＝R20＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝H，-R33或R14＝CH3 表示单键，-在C25上的甲基可以是R或S构型中任何一个，-R25的立体化学是β取向的，和其中除了以上基团外R3或R23至少一个是X基，可能保留的取代基是H，OH，＝O和OR，其中R＝烷基或酰基或无，X选自-卤原子，-(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)和-N3-，NH2-，MeSO2NH--烷基；d.上面通式I的化合物，式中-R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R19＝R20＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝H，-R14＝R33＝CH3 表示单键，-R25的立体化学是β取向的，和其中除了以上基团外R3或R23至少一个是X基，可能保留的取代基是H，OH，＝O和OR，其中R＝烷基或酰基或无，X选自-卤原子，-(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)和-N3-，NH2-，MeSO2NH--烷基；e.上面通式II的化合物，式中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R34彼此独立，是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基或无， 表示任选的双键，式中除以上基团外-R33或R14＝烷基，-R25的立体化学是β取向的；f.上面通式II的化合物或其碳水化合物衍生物，式中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基；或无；-R9，R12，R15，R16，R17＝H，-R34＝H，OH，＝O和OR，其中R＝烷基，酰基，或碳水化合物，-R11，R14，R25，R33，R35可以是H，OH，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO2NH-，烷基，OR，其中R＝烷基或酰基，或无； 表示任选的双键，其中除了以上的基团外，-R33或R34＝烷基，R25的立体化学是β取向的；g.上面通式II的化合物或其碳水化合物衍生物，式中-R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R19＝R20＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝R33＝H，-R14＝CH3-R34＝-OH或-OR，其中R＝烷基，酰基或碳水化合物，和-R35＝H或无， 表示任选的双键，和-在C25上的甲基可以是R或S构型中任何一个，R25的立体化学是β取向的，其中除了以上的基团外R3或R23至少一个是X基，可能保留的取代基是H，OH，＝O和OR，其中R＝烷基或酰基或无，X选自-卤原子，-(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，和-N3-，NH2-，MeSO2NH--烷基；h.上面通式II的化合物或其碳水化合物衍生物，式中-R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R10＝R11＝R9＝R12＝R13＝R15＝R16＝R17＝R18＝R19＝R20＝R21＝R22＝R23＝R24＝R25＝R26＝R27＝R28＝R29＝R30＝R31＝R32＝H，-R14＝R33＝CH3，-R34＝-OH或-OR，其中R＝烷基，酰基或碳水化合物，-R35＝H或无， 表示任选的双键，-R25的立体化学是β取向的，其中除了以上的基团外R3或R23至少一个是X基，可能保留的取代基是H，OH，＝O和OR，其中R＝烷基或酰基或无，和X选自-卤原子，-(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)和-N3-，NH2-，MeSO2NH--烷基；i.上面通式III的化合物，式中-R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R13，R14，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37彼此独立，是H，OH，＝O，卤原子，(Me-S-)，(Me-SO-)，(Me-SO2-)，N3-，NH2-，MeSO...

【专利技术属性】
技术研发人员：D里斯，P冈宁，A奥希，Z夏，Y胡，
申请(专利权)人：菲特法姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]