大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐的制药应用制造技术

技术编号:605352 阅读:282 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了一种大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在治疗脑缺血性疾病的药物中的应用,特别涉及到羟基红花黄色素A或其可药用盐在缺血引起的急性脑中风的药物中的应用,其剂量为80-1600mg/日,给药的途径是静脉滴注给药。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在治疗脑缺血性疾病的药物中的应用,特别涉及到羟基红花黄色素A或其可药用盐在缺血引起的急性脑中风的药物中的应用,其剂量为80-1600mg/日,给药的途径是静脉滴注给药。
技术介绍
随着人口老龄化进程的加速以及生活方式的改变,脑血管病,特别是缺血性脑中风已成为危害人类健康的主要疾病之一。更加安全有效的防治脑血管疾病的药物的开发刻不容缓。红花Carthamus tinctorius L.收载于《中华人民共和国药典二000年版》(一部),是传统的活血化瘀中药。红花的单味制剂现临床上有“红花注射液”(国家药品标准WS3-B-3825-98),用于治疗闭塞性脑血管疾病,冠心病,脉管炎等。多年的临床应用证明其疗效肯定。但该品种为传统的中药注射剂,物质基础不明确,作用机制不清楚,且成分复杂,没有对其质量进行有效控制的方法,从而导致临床效果不稳定,副反应发生率高。羟基红花黄色素A是从菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花中提取的有效成分。 羟基红花黄色素A结构文献臧宝霞,金鸣,司南等,羟基红花黄色素A对血小板活化因子的拮抗作用[J].药学学报,2002,37(9)696显示,羟基红花黄色素A通过拮抗血小板活化因子的作用抑制血小板的聚集。中国专利申请公开CN1422616,专利技术名称羟基红花黄色素A在制备治疗、预防心脑血管疾病方面的药物用途中详细描述了在大鼠剂量为6、3、1.5mg/kg情况下,羟基红花黄色素A剂量依赖性改善大脑中动脉栓塞所致脑缺血大鼠的行为障碍,减少脑缺血区面积,抑制大鼠体内血栓的形成和ADP诱导的脑缺血大鼠血小板聚集,降低大鼠的全血粘度、血浆粘度和红细胞压积;在剂量为12、6、3mg/kg时,其延长了小鼠凝血时间。上述公开文献明确了羟基红花黄色素A对缺血性脑中风具有预肪和治疗作用。纵观文献中的实验方法,可以确定羟基红花黄色素A预防给药或发病(造模)后早期(30分钟内)给药具有可靠的效果。但临床实践中脑中风病人发病后30分钟内得到治疗的机会是很少的,大多数病人是在发病的3-6小时后被发现并得到治疗。本专利技术人通过大量的研究发现,羟基红花黄色素A在中国专利申请公开CN1422616中所述的剂量范围内,对发病(造模)3小时后的脑缺血性坏死无治疗作用,并证明只有在更大剂量下才能在发病3小时后给药时发挥治疗效应。
技术实现思路
本专利技术提供了一种大剂量羟基红花黄色素A或其可药用盐在制备治疗缺血引起的急性脑中风的药物中的应用,其使用剂量为80-1600mg/日,优选剂量范围优选为80-500mg/日。本专利技术提供的羟基红花黄色素A或其可药用盐的给药途径为静脉给药,优选为静脉滴注。本专利技术提供了一种含有80mg-1600mg的羟基红花黄色素A或其可药用盐的药物组合物。本专利技术提供的药物组合物,以注射液、输液或冻干粉针形式存在,优选为冻干粉针,其均可以以药学上常规方法制备而成。本专利技术提供的羟基红花黄色素A盐是药学上可接受的盐。以下通过制备实施例和试验例对此予以说明,但不仅限于此。具体实施例方式实施例1羟基红花黄色素A的制备取干燥红花,80℃下水提取3次,每次1小时,第一次加20倍水,第二次加15倍水,第三次加15倍水,合并提取液;过滤,滤液减压浓缩至密度为1.05(80℃),加乙醇至醇浓度为80%,于4℃下沉淀24小时,滤过;滤液于60℃减压回收乙醇至无醇味,加至10倍水稀释后上处理好的DM-130大孔吸附树脂,上样量(相当于生药量)与树脂用量的比例为1∶1(w/v),用5%乙醇洗脱4个柱体积,收集洗脱液。洗脱液上样于处理好的聚酰胺柱,上样量相当于生药量与树脂用量的比例为3∶1(w/v),先用5%乙醇洗脱3个柱体积,弃去;继续用95%乙醇溶液洗脱8个柱体积,收集洗脱液于60℃减压回收乙醇并浓缩至适当浓度;冷冻干燥得到羟基红花黄色素A。实施例2羟基红花黄色素A冻干粉针剂的制备称取40g甘露醇,置于适当容器内,加入200ml注射用水,加针用炭0.2g(0.1%w/v),加热至80℃,搅拌30min,0.22μm微孔滤膜过滤,滤液备用。称取80g羟基红花黄色素A,加注射用水至1000ml,搅拌使羟基红花黄色素A完全溶解。混合羟基红花黄色素A溶液及甘露醇溶液,补加注射用水至2000ml,用0.22μm微孔滤膜过滤,分装,装量为每支含羟基红花黄色素A 80mg,冷冻干燥。真空压塞,轧盖,贴签,包装即得。实施例3羟基红花黄色素A氯化钠注射液的制备氯化钠-乙二胺四乙酸二钠水溶液的配制在1000ml注射用水中,加入30mg乙二胺四乙酸二钠,搅拌使之溶解,再加入9g氯化钠,搅拌使之完全溶解,得氯化钠-乙二胺四乙酸二钠水溶液;称取800mg羟基红花黄色素A,加入到上述氯化钠-乙二胺四乙酸二钠水溶液中,搅拌使之完全溶解,得浅黄色溶液;用稀NaOH溶液和稀HCl溶液调节上述溶液的pH值至5.0~6.0;向上述已调好pH值的溶液中加入活性碳0.5g(0.05%,w/v),于80℃搅拌20分钟后过滤,得粗滤液;检查中间体含量,确定滤液中羟基红花黄色素A含量为80mg/100ml;用0.22μm微孔滤膜过滤,得精滤液。灌封、压盖;于105℃加热30分钟灭菌;贴签,检测合格后包装,得成品。实施例4羟基红花黄色素A注射液的制备称取0.5g乙二胺四乙酸二钠,加入到1000ml注射用水中,搅拌使之完全溶解,得溶液1;称取20.0g羟基红花黄色素A,加入到溶液1中,搅拌使之完全溶解,得溶液2;调节溶液2的pH值至5.0~6.0;向调节好pH的上述溶液中加入1g活性碳(0.1%),于80℃加热15分钟,过滤得滤液1;取样测中间体含量,确定滤液每ml含20mg羟基红花黄色素A;用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液2;灌封,每支安瓿灌封1.0ml药液,熔封;100℃流通蒸汽灭菌20分钟;经检验合格后得成品。实验例1羟基红花黄色素A给药时间及剂量对大鼠大脑中动脉栓塞所致缺血性坏死的影响动物随机分为假手术组(i.v赋形剂),模型对照组(i.v赋形剂),尼莫地平组(i.vNim,1mg/kg),羟基红花黄色素A(HSYA)各剂量及时间点组(表1),每组10只。禁食12小时后,水合氯醛(350mg/kg,i.p.)麻醉,分离右侧颈总动脉,夹闭颈内、颈总动脉,颈外动脉近心端及远心端结扎,中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线,将栓线(选用直径0.24mm尼龙线,长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内,遇轻微阻力时停止,插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口,并打开颈总动脉动脉夹,消毒缝合伤口,造成右侧大脑中动脉缺血模型;假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃~25℃进行)。各组动物术后不同时间点尾静脉注射相应药物。造模24小时后按文献所述方法处死大鼠,取脑,去掉嗅球、小脑和低位脑干,冠状切成5片,脑片用红四氮唑(TTC)染色,正常组织经染色后呈红色,梗塞组织呈白色,染色后照相,用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。结果显示(表2),缺血24小时后,大鼠脑组织出现明显的灶状缺血坏死区,达到全脑的25%左右本文档来自技高网
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【技术保护点】
大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在缺血引起的急性脑中风的药物中的应用,其特征是每日应用羟基红花黄色素A或其可药用盐的剂量为80-1600mg。

【技术特征摘要】
1.大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在缺血引起的急性脑中风的药物中的应用,其特征是每日应用羟基红花黄色素A或其可药用盐的剂量为80-1600mg。2.根据权利要求1所述的应用,其剂量范围优选为80-500mg/日。3.根据权利要求2所述的应用,其剂量范围更优选为80-160mg/日。4.根据权利要求1-3任一所述的应用,...

【专利技术属性】
技术研发人员:傅风华刘珂李桂生刘志峰曲桂武
申请(专利权)人:山东瑞阳制药有限公司
类型:发明
国别省市:37[中国|山东]

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