1-[烷基],1-[(杂芳基)烷基]及1-[(芳基)烷基]-7-(嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及以通式（Ⅰ）表示的咪唑并［１，２－ａ］嘧啶酮衍生物或其盐，式中，Ｘ表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、任意取代的亚甲基；羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或任意取代的氮原子；Ｒ１表示任意取代的２、４或５－嘧啶基；Ｒ２表示Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－２］全卤化烷基、Ｃ↓［１－３］卤化烷基、苄基、苯环、萘环、５，６，７，８－四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基及可任意取代的环；ｎ表示０至３。本发明专利技术还涉及包含作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，该药物用来预防和／或治疗由ＧＳＫ３β的异常活性引起的神经退化性疾病，例如阿耳茨海默氏病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一些化合物，它们可用作预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的神经退化性疾病的药物的活性成分。
技术介绍
GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸指导的丝氨酸、苏氨酸激酶，在控制新陈代谢、分化和生存中起重要作用。它最初被认定为一种能够使糖原合成酶磷酸化，因而能抑制糖原合成酶的酶。后来认为GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)一样，是一种在阿耳茨海默氏病和数种taupathies中也被发现过度磷酸化的表位上使tau蛋白磷酸化的酶。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性丧失，据此可推测这种抑制可介导某些神经营养因子效应。此外，由β连环蛋白(β连环蛋白是一种参与细胞存活的蛋白质)的GSK3β引起的磷酸化通过遍在依赖性蛋白酶体通道可导致其降解。所以，抑制GSK3β活性似乎可以产生神经营养活性。事实上，有证据显示，通过诱导诸如Bcl-2等存活因子和抑制诸如P53和Bax等细胞凋亡前因子的表达，锂(GSK3β的非竞争性抑制剂)能增强一些模型中的轴突生成(neuritogenesis)，并且也提高神经元存活能力。最新研究表明，β淀粉状蛋白增加GSK3β的活性和tau蛋白磷酸化。另外，用氯化锂和GSK3β反义mRNA可阻断这种过度磷酸化以及β淀粉状蛋白的神经毒性效应。这些研究结果强烈提示，GSK3β可能是阿耳茨海默氏病中两种主要致病过程异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和tau蛋白过度磷酸化之间的连接物。虽然tau过度磷酸化导致神经元细胞骨架不稳，但GSK3β的异常活性的致病结果最可能并不是由tau蛋白致病磷酸化引起，如上所述，因为这种激酶的过度活动可能通过凋亡因子与抗凋亡因子表达的调节影响存活能力。此外，还显示，β淀粉状蛋白诱导GSK3β活性增加可发生磷酸化，因而抑制丙酮酸脱氢酶，它是一种在能量产生和乙酰胆碱合成中起关键作用的酶。综合而言，这些实验结果显示，GSK3β抑制剂可应用于治疗神经病理性疾病、阿耳茨海默氏病相关的认知力和注意力缺陷以及其他急性和慢性神经退化性疾病。以非限制方式来说，它们包括帕金森氏病、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼。另外，GSK3β还可应用于治疗其他疾病，例如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一些用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病。更具体地说，本专利技术的一个目的在于提供一些用作能预防和/或治疗神经退化性疾病如阿耳茨海默氏病的药物的活性成分的新化合物。所以，本专利技术的专利技术人鉴定了对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果是他们发现以下式(I)表示的化合物具有所希望的活性，可用作预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。所以，本专利技术提供以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物， 式中，X表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、由1或2个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团任意取代的亚甲基；羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或由C1-6烷基任意取代的氮原子；R1表示由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的2、4或5-嘧啶环； R2表示C1-6烷基、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、苄基、苯环、萘环5，6，7，8-四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基以及由1至4个取代基任意取代的环，所述取代基选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、羟基、、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；n表示0至3。本专利技术另一方面内容在于提供一种含有作为活性成分的物质的药物，作为活性成分的所述物质选自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物。本专利技术的优选实施例药物提供用来预防和/或治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病的上述药物，以及用来预防和/或治疗神经退化性疾病和其他以下列出的疾病的上述药物非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。本专利技术另一些优选实施例提供用来治疗神经退化性疾病及阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性脑中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼的上述药物，以及以含有作为活性成分的上述物质与一或多种药物添加剂的药物组合物形式存在的药物。本专利技术还提供一种抑制GSK3β活性的抑制剂，所述抑制剂包含作为活性成分的物质，其选自以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其盐、其溶剂化物和水合物。本专利技术另一方面内容提供一种由GSK3β的异常活性引起的神经退化性疾病的预防和/或治疗方法，所述方法包括把预防或治疗有效量的物质给予患者的步骤，所述物质选自以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物；本专利技术还提供选自以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物的物质在制备上述药物中的应用。本文所用的C1-6烷基表示带有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异已基等； C1-4烷氧基表示带有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；C1-2全卤化烷基表示全部氢原子均由卤素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5；C1-3卤化烷基表示至少有1个氢原子未由卤素原子取代的烷基；C1-6单烷基氨基表示由1个C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-10二烷基氨基表示由2个C1-5烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙甲基氨基、二乙基氨基、甲丙基氨基和二异丙基氨基；亚甲基表示以通式-CH2-表示的二价基团；亚乙烯基表示以下式表示的二价基团 或 亚乙炔基表示以下式表示的二价基团 离去基团表示可轻易裂解或取代的基团，这样一个基团例如是甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴化物等。以上式(I)表示的化合物可形成盐。当存在酸性基团时，所述盐的例子包括碱金属盐和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁和钙盐；氨盐和胺盐，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺等盐；或者诸如赖氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式（Ⅰ）表示的咪唑并［１，２－ａ］嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、由１或２个选自Ｃ↓［１－６］烷基、羟基和Ｃ↓［１－４］烷氧基的基团任意取代的亚甲基 ；羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或由Ｃ↓［１－６］烷基任意取代的氮原子；Ｒ１表示由Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤素原子任意取代的２、４或５－嘧啶基；Ｒ２表示Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－２］全卤化 烷基、Ｃ↓［１－３］卤化烷基、苄基、苯环、萘环５，６，７，８－四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基以及由１至４个取代基任意取代的环，所述取代基选自Ｃ↓［１－６］烷基、苯环、卤素原子、Ｃ↓［１－２］全卤化烷基、Ｃ↓［１－３］卤化烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－６］单烷基氨基或Ｃ↓［２－１０］二烷基氨基；以及ｎ表示０至３。

【技术特征摘要】
EP 2002-2-28 02290487.41.以通式(I)表示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 式中，X表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、由1或2个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团任意取代的亚甲基；羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或由C1-6烷基任意取代的氮原子；R1表示由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的2、4或5-嘧啶基；R2表示C1-6烷基、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、苄基、苯环、萘环5，6，7，8-四氢化萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环、苄基以及由1至4个取代基任意取代的环，所述取代基选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、羟基、、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；以及n表示0至3。2.如权利要求1所述的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其特征在于R1表示未取代的4-嘧啶环。3.如权利要求1或2所述的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其特征在于R2表示苯环、萘环、或5，6，7，8-四氢化萘环、任意取代的环。4.一种咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其特征在于所述衍生物选自以下组内· 1-(3-苯基-丙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-[2-(4-甲基-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-(2-萘-1-基-乙基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-7-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；· 1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：A洛切德，M沙迪，P亚彻，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：FR[法国]