涉及异黄-3-烯和异黄烷结构的治疗方法和组合物技术

本发明专利技术描述了利用通式（Ⅰ）的异黄－３－烯和异黄烷化合物治疗与异常细胞存活、异常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、雌激素／雄激素失衡、功能不良或异常类固醇生成、退化包括血管壁退化性改变、炎症或免疫失调相关疾病的方法。还描述了涉及异黄－３－烯和异黄烷化合物的组合物及其用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及基于异黄-3-烯和异黄烷结构的化合物及其衍生物的细胞机制调节。尤其是，本专利技术涉及使用基于异黄-3-烯或异黄烷结构的化合物调节与哺乳动物细胞内信号转导过程密切相关的一系列靶分子的方法，涉及这类化合物在制备用于调节细胞机制的药物中的用途以及涉及含有这类化合物的细胞机制调节组合物。
技术介绍
脱氢牛尿酚是化合物4’，7-二羟基异黄-3-烯的通用名[也称为3-(4-羟基苯基)-7-羟基-2H-1-苯并呋喃和Haginin E]，一种天然存在的异黄-3-烯和异黄酮的代谢物。其化学结构为式I 1995年，Joannou等[1]最先将脱氢牛尿酚描述为一种假定的异黄酮的细菌发酵产物，大豆黄酮。脱氢牛尿酚完全是推测，因为其存在并没有得到证实而且既没有分离得到该化合物也没有对其进行化学表征。后来，有记载脱氢牛尿酚天然存在于植物Lespedeza homoloba中，被命名为“Haginin E”[2]。1997年，专利技术名称为涉及异黄酮的治疗方法和组合物(therapeuticmethods and compositions involving isoflavones)专利申请WO98/08503首先认为脱氢牛尿酚对包括人类的动物的健康有益。该专利说明书教导了脱氢牛尿酚属于初级的异黄酮类环结构的化合物族，该族的一些成员对动物显示出雌激素的、抗癌、心血管的以及抗炎的种种健康益处。没有发现异黄酮类环结构为动物体内的内在的生物活性结构，因为该族的大量的成员在动物体内不显示出已知的生物活性或显示了生物毒副性质。脱氢牛尿酚和专利申请WO98/08503中引用的该化学族其它成员的生物活性的生物化学基础尚无定论。因为对其生化活性缺乏全面的理解，因此脱氢牛尿酚潜在的健康益处的范围还属未知，尽管已有其它植物雌激素(phytoestrogens)及其代谢物或衍生物推测的或已知的活性。本申请现描述了异黄-3-烯和异黄烷成分，尤其是脱氢牛尿酚的新的治疗适应症，因此延伸了异黄-3-烯、异黄烷及其衍生物已知的生物作用和健康益处。本专利技术是基于上述化合物的完全出乎意料的生物活性，因为申请人出乎意料地发现脱氢牛尿酚及其衍生物调节哺乳动物细胞内广泛的靶分子，并发现这些靶分子与一些信号转导过程密切相关，这些信号转导过程是关键细胞过程如细胞生长、分化、转移和死亡的基本步骤。因此，可见这些出乎意料的生化效果对包括人类的动物的健康具有广泛且重要的意义。本文描述了本专利技术的这些和其它的优选目的。本专利延伸了脱氢牛尿酚及其衍生物的生物效应和健康益处本专利技术具体涉及异黄-3-烯和异黄烷化合物，尤其是4’，7-二羟基异黄-3-烯。已发现这类化合物能出乎意料地调节动物细胞内的各种信号转导过程，并发现这些信号转导过程涉及对所有动物细胞的存活和机能至关重要的一系列功能，因此这些化合物对包括人类的动物具有广泛且重要的健康益处。本专利技术的具体益处在于(a)所述化合物靶向的广泛的信号转导过程，(b)对这些不同过程的调节，包括对某些过程的增量调节和其它过程的减量调节，以及(c)对信号转导过程的这样广泛且多样的作用同时还伴随对新陈代谢和类固醇生成中一系列重要酶具有独立的作用。非常出乎意料的是，本专利技术的化合物尤其是脱氢牛尿酚具有如此广泛生化效应，因而对动物的健康具有潜力，特别是具有预防和治疗人类重要和常见的疾病、病症和功能障碍的潜力。涉及本专利技术各方面的化合物为通式II的异黄-3-烯和异黄烷化合物 其中R1、R2、R3和R4独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR11R12、烷基、卤烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧芳基、硫基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，或R3和R4如前定义，且R1和R2与其所连接的碳原子一起形成选自下面的五元环 R1和R4如前定义，且R2和R3与其所连接的碳原子一起形成选自下面的五元环 或R1和R2如前定义，且R3和R4与其所连接的碳原子一起形成选自下面的五元环 且其中R5、R6和R7独立为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH，CO2R10、CONR11R12、烷基、卤烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、硫基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，R8为氢，羟基，烷基，芳基，氨基，硫基，NR11R12，CONR11R12，C(O)R13，其中R13是氢，烷基，芳基，芳烷基或氨基酸，或CO2R14，其中R14是氢，烷基，卤烷基，芳基或芳烷基，R9是烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、C(O)R13其中里R13如前定义、或Si(R15)3，其中各R15独立为氢、烷基或芳基，R10是氢，烷基，卤烷基，氨基，芳基，芳烷基，氨基酸，烷基氨基或二烷基氨基，R11是氢，烷基，芳烷基，链烯基，芳基，氨基酸，其中R13如前定义的C(O)R13，或其中R14如前定义的CO2R14，R12是氢，烷基或芳基，或R11和R12与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基或哌啶基， 代表单键或双键，优选双键，T独立是氢，烷基或芳基，并且X是O，NR12或S，优选O，上述化合物包括其药学上可接受的盐及衍生物。本专利技术一方面提供治疗、预防或改善与异常细胞存活、异常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、雌激素/雄激素失衡，功能不良或异常类固醇生成、包括血管壁内退化性改变的退化、炎症及免疫失调相关疾病的方法，该方法包括给予患者一种或多种任选地与载体和/或赋形剂结合的式II化合物。本专利技术另一方面提供式II化合物在制备治疗、预防或改善与异常细胞存活、异常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、雌激素/雄激素失衡、功能不良或异常类固醇生成、包括血管壁内退化性改变的退化、炎症和免疫失调相关疾病的药物中的用途。本专利技术另一方面提供一种在表达异常前存活(prosurvival)表型的细胞中诱导凋亡的方法，该方法包括使一种或多种任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物与所述细胞接触。本专利技术另一方面提供一种抑制具有异常细胞迁移表型的细胞迁移的方法，该方法包括使一种或多种任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物与所述细胞接触。本专利技术另一方面提供一种在表达异常血管生成表型的组织中抑制血管生成的方法，该方法包括使一种或多种任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物与所述组织接触。本专利技术另一方面提供了一种抑制哺乳动物体内拓扑异构酶II的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的步骤。本专利技术另一方面提供一种治疗、预防或改善哺乳动物癌症的方法，该方法包括使式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与患肿瘤的哺乳动物体内的癌组织接触的步骤，这样所述癌组织的肿瘤发展被阻滞或阻止。在一个优选的实施方案中，肿瘤发展通过式II化合物稳定了可裂解的DNA拓扑异构酶II复合体而被阻滞或阻止。本专利技术另一方面提供一种治疗、预防或改善哺乳动物癌症的方法，该方法包括使式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与患肿瘤的哺乳动物体内的癌组织接触，其中式II化合物抑制与癌组织相关的tNOX，这样所述癌组织的肿瘤发展被阻滞或阻止。优选地，式II本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、预防或改善与异常细胞存活、异常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、雌激素／雄激素失衡、功能不良或异常类固醇生成、包括血管壁内的退化性改变的退化、炎症或免疫失调相关疾病的方法，该方法包括将式Ⅱ化合物（如本文中定义的）或其药学上可接受的盐或衍生物施用于患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2002-4-9 PS1594;AU 2002-7-19 2002950294;AU 20021.一种治疗、预防或改善与异常细胞存活、异常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、雌激素/雄激素失衡、功能不良或异常类固醇生成、包括血管壁内的退化性改变的退化、炎症或免疫失调相关疾病的方法，该方法包括将式II化合物(如本文中定义的)或其药学上可接受的盐或衍生物施用于患者。2.式II化合物或其药学上可接受的盐和衍生物在制备治疗、预防或改善与异常细胞存活、异常细胞增殖、异常细胞迁移、异常血管生成、雌激素/雄激素失衡、功能不良或异常类固醇生成、包括血管壁内的退化性改变的退化、炎症或免疫失调相关疾病的药物中的用途。3.一种在表达异常细胞存活表型的细胞中诱导凋亡的方法，该方法包括使任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物或其药学上可接受的盐与所述细胞接触。4.一种抑制具有异常细胞迁移表型的细胞迁移的方法，该方法包括使任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物或其药学上可接受的盐与所述细胞接触。5.一种在表达异常血管生成表型的组织中抑制血管生成的方法，该方法包括使任选地与载体或赋形剂结合的式II化合物或其药学上可接受的盐与所述组织接触。6.一种抑制哺乳动物体内拓扑异构酶II的方法，该方法包括将治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物施用于哺乳动物。7.一种治疗、预防或改善哺乳动物癌症的方法，该方法包括使式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与患肿瘤的哺乳动物体内的癌组织接触的步骤，使得所述癌组织的肿瘤发展被阻滞或阻止。8.权利要求7的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：GE克利，AJ哈兹班德，
申请(专利权)人：诺沃根研究有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]