修饰的氟化核苷类似物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于宿主，包括动物特别是人类体内治疗黄病毒（丙型肝炎病毒属、黄病毒属、鼠疫病毒）感染，包括ＢＶＤＶ和ＨＣＶ；或者细胞异常性增生，包括恶性肿瘤使用的化合物、组合物以及治疗这些疾病的方法，该方法使用了通式通式（１）－（ⅩⅩ）的β－Ｄ或β－Ｌ型核苷，或者它们的药学可接受的盐或前药。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术包括治疗黄病毒感染，诸如牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、登革热病毒(DENV)、西尼罗河病毒(WNV)和丙型肝炎病毒(HCV)以及治疗细胞异常性增生的化合物和方法。本申请要求2002年2月14日的美国临时申请60/357,411以及2002年2月20日申请的美国序列号60/358,140的优先权。
技术介绍
黄病毒科黄病毒科病毒是一组阳性单链RNA病毒，基因组大小为9-15kb。它们是约为40-50nm的有包膜病毒。黄病毒的分类学综述可见于《病毒分类学国际委员会(International Committee for Taxonomy ofViruses)》。黄病毒有三种类型。1.虫媒病毒。此类病毒包括登革热病毒(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒(阿尔弗病毒、日本脑炎病毒，笑翠鸟病毒、科坦戈病毒、库京病毒、墨莱溪谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、斯特拉特福德病毒、乌苏土病毒、西尼罗河病毒)，墨多克鼠病毒、蝙蝠唾液腺病毒(阿波衣病毒、蝙蝠唾液腺病毒、萨博亚病毒)，恩塔亚病毒、蜱传脑炎病毒(蜱传脑炎病毒)、为勒尼病毒属、乌干达S病毒、以及黄热病病毒。除了这些主要的类型，还有其它一些尚未分类的虫媒病毒。2.鼠疫病毒。此类病毒包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)，1型鼠疫病毒(包括BVDV)、2型鼠疫病毒(包括猪瘟病毒)以及3型鼠疫病毒(包括绵羊瘟病毒)。3.丙型肝炎病毒属。此类病毒仅含一种病毒，即丙型肝炎病毒(HCV)，其由许多分支、型和亚型构成。人类中最主要的黄病毒感染是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。这是导致病毒性肝炎的第二项主要原因，全世界据估计有1亿7千万携带者(World Health Organization；Hepatitis Cglobal prevalence，WeeklyEpidemiological Record，1997，72，341)，其中有390万居住在美国(疾病控制中心；未公布数据，http//www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。HCV的慢性感染可导致肝脏炎症、肝硬化、癌症及死亡。黄病毒类的基因结构有很多共同特点。通常拿丙型肝炎病毒(HCV)的基因组作为模型。HCV是一种小型的有包膜病毒，在核包核酸中具有of～9.6kb的阳性单链RNA基因组。该基因组含有一单个的可译框架(ORF)，编码有超过3000个氨基酸的聚肽，其在分裂后产生成熟结构性和非结构性病毒蛋白。ORF侧面有几百个核苷酸长度的5′和3′非翻译区(NTRs)，这对于RNA翻译和复制是非常重要的。翻译后的多聚蛋白在N-末端含有结构核(C)和包膜蛋白(E1、E2、p7)，其后带有非结构性蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟结构蛋白通过宿主信号肽酶的分裂而产生(参见Hijikata，M.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1991，88，5547；Hussy，P.等人，Virology，1996，224，93；Lin，C.等人，J.Virol.，1994，689，5063；Mizushima，H.等人，J.Virol.，1994，68，2731；Mizushima，H.等人，J.Virol.1994，68，6215；Santolini，E.等人，J.Virol.，1994，68，3631；Selby，M.J.等人，Virology，1994，204，114；以及Grakoui，A.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1993，90，10538)。NS2和NS3之间的连接点由NS2/NS3蛋白酶自动催化裂解(参见Hijikata，M.等人，J.Virol.，1993，67，4665以及Bartenschlager，R.等人，J.Virol.，1994，68，5045)，而剩余四个连接点则由复合有NS4A的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶功能区裂解(参见Failla，C等人，J.Virol.，1994，68，3-753；Lin，C.等人，J.Virol.，1994，68，8147；Tanji，Y.等人，J.Virol.，1995，69，1575以及Tai，C.L.等人，J.Virol.，1996，70，8477)。NS3蛋白还含有NTP-依赖型解旋酶活性，其能在复制期间展开双螺旋RNA。NS5B蛋白还具有RNA-依赖型RNA聚合酶(RDRP)活性(参见Behrens，S.E.等人，EMBO J.，1996，15，12；Lohmann，V.等人，J.Virol.，1997，71，8416-8428以及Lohmann，V.等人，Virology，1998，249，108)，其对于病毒复制是非常必要的(Ferrari，E.等人，J.Virol.，1999，73，1649)。需要强调的是，和HBV或HIV不同，在HCV的复制中不涉及任何DNA。在最近的使用NS5B的体外试验中，使用了鸟苷5′-一磷酸酯(GMP)、鸟苷5′-二磷酸酯(GDP)、鸟苷5′-三磷酸酯(GTP)以及2′-脱氧和2′，3′-二脱氧鸟苷的5′-三磷酸酯(分别为dGTP和ddGTP)来研究HCV-RDRP的底物特异性。作者声明，HCV-RDRP对于核糖核苷5′-三磷酸酯具有严格的特异性，并需要2′-和3′-OH基团(Lohmann；Virology，108)。登革热病毒(DENV)是登革出血热(DHF)的致病因子。根据世界卫生组织(WHO)，世界上现有五分之二的人口具有感染此病毒的危险。据估计每年有500,000例DHF需要住院治疗，其中儿童的死亡率为5％。西尼罗河病毒(WNV)，一种先前认为只存在于热带地区的黄病毒，最近出现在欧洲和北美的温带地区，成为公众健康的威胁。最严重的WNV感染症状是人类致命性脑炎。从1999年以来报道层在纽约爆发并在美国南部传播发病。已被证实为具有对抗黄病毒属病毒的抗病毒剂的示例包括有(1)干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人，Afzn.Pharrnacother，2000，34，487-494)；Berenguer，M.等人，Antivir.Tlier.，1998，3(Suppl.3)，125-136)。利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一种合成的、非-干扰素-诱导的广谱抗病毒核苷类似物。其以商品名VirazoleTM(The Merck Index，l lth edition，EditorBudavari，S.，Merck& Co.，-Inc.，-Rahway，NJ，-p1304，1989)、Rebetol(SGhering-Plough)和Gopegus(Roehe)出售。美国专利号3,798,209和RE29,835公开并要求保护利巴韦林。利巴韦林在结构上与鸟苷相似，并对一些DNA和RNA病毒包括黄病毒具有体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S 104-S114，2000)。美国专利号4,211,771(对于ICN药学)公开了利本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下结构式的β－Ｄ或β－Ｌ型化合物：＊＊＊或它们的药学可接受的盐或前药，其中：（ａ）Ｒ是Ｈ、卤素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′、ＮＲ′↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基、卤化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基诸如ＣＦ↓［３］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｆ、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］低级链烯基诸如ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、卤化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］低级链烯基诸如ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ和ＣＨ＝ＣＨＩ、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］低级链炔基诸如Ｃ＝ＣＨ、卤化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］低级链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷氧基诸如ＣＨ↓［２］ＯＨ和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′↓［２］、ＣＨ＝ＣＨＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ↓［２］Ｒ′；（ｂ）Ｘ和Ｙ各自独立的为Ｈ、卤素、ＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＣＨ↓［３］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′、ＮＲ′↓［２］、ＣＨ↓［３］；（ｃ）每一Ｒ′各自独立的为氢、酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级环烷基；（ｄ）Ｚ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］；（ｅ）Ｒ↑［２］是Ｆ或ＯＨ；（ｆ）Ｒ↑［３］是Ｆ或ＯＨ；（ｇ）Ｘ′是Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ′、ＣＨ↓［２］或ＣＨＲ′；条件是，对于化合物Ⅱ当Ｘ是ＮＨ↓［２］时，或者对于化合物Ⅻ当Ｘ是ＮＨ且Ｒ是Ｈ的时候，此时的Ｒ↑［３］不能为ＯＨ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-2-20 60/358,140;US 2002-2-14 60/357,4111.以下结构式的β-D或β-L型化合物 或它们的药学可接受的盐或前药，其中(a)R是H、卤素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤化(F、Cl、Br、I)C1-C6低级烷基诸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低级链烯基诸如CH＝CH2、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链烯基诸如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低级链炔基诸如C＝CH、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链炔基、C1-C6低级烷氧基诸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R′；(b)X和Y各自独立的为H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；(c)每一R′各自独立的为氢、酰基、C1-C6低级烷基或C1-C6低级环烷基；(d)Z是O、S或CH2；(e)R2是F或OH；(f)R3是F或OH；(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′；条件是，对于化合物II当X是NH2时，或者对于化合物XII当X是NH且R是H的时候，此时的R3不能为OH。2.权利要求1的下式的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药。3.权利要求1的下式的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物与药学可接受的载体相结合，并以剂量单位的形式存在。5.权利要求4的化合物，其中的剂量单位含有约250mg至约1克的化合物。6.权利要求4或5的化合物，其中的剂量单位是一种胶囊或片剂。7.用于治疗或预防宿主黄病毒感染的药物组合物，包括与药学可接受载体相结合的有效量的权利要求1的化合物。8.用于治疗或预防宿主黄病毒感染的药物组合物，含有与药学可接受的载体以及与另一种有效的抗病毒试剂相结合的有效量的权利要求1的化合物。9.权利要求8的药物组合物，其中黄病毒感染是HCV感染。10.用于治疗或预防异常性细胞增生的药物物组合物，含有与药学可接受的载体相结合的有效量的权利要求1的化合物。11.用于治疗或预防异常性细胞增生的药物组合物，含有有效量的化合物1，任选的，可存在于药学可接受的载体中，和另一种有效的治疗异常性细胞增生的试剂相结合。12.权利要求10或11的药物组合物，其中的异常性细胞增生是恶性肿瘤。13.用于治疗或预防宿主体内丙型肝炎病毒感染的药物组合物，含有有效量的以下结构的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药，与药学可接受的载体或稀释剂一起存在于组合物中。14.用于治疗或预防患者异常细胞增生的药物组合物，含有有效量的以下结构的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药，与药学可接受的载体或稀释剂一起存在于组合物之中。15.用于治疗或预防宿主体内丙型肝炎病毒感染的药物组合物，含有有效量的以下结构的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药，与一种或多种其它的抗病毒有效试剂相结合存在于组合物之中。16.用于治疗或预防患者异常细胞增生的药物组合物，含有有效量的以下结构的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药，与一种或多种其它的抗-异常性细胞增生试剂相结合存在于组合物之中。17.权利要求7-16中任一项的药物组合物，其中的组合物以剂量单位形式存在。18.权利要求17的药物组合物，其中的剂量单位含有约10mg至约1克的化合物。19.权利要求17或18的药物组合物，其中的剂量单位为一种片剂或胶囊。20.治疗或预防宿主体内黄病毒感染的方法，包括给予有效量的下式化合物 或它们的药学可接受的盐或前药，其中(a)R是H、卤素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤化(F、Cl、Br、I)C1-C6低级烷基诸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低级链烯基诸如CH≡CH2、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链烯基诸如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低级链炔基诸如C＝CH、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链炔基、C1-C6低级烷氧基诸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R′；(b)X和Y各自独立的为H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；(c)每一R′各自独立的为氢、酰基、C1-C6低级烷基或C1-C6低级环烷基；(d)Z是O、S或CH2；(e)R2是F或OH；(f)R3是F或OH；(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′；条件是，对于化合物II当X是NH2时，或者对于化合物XII当X是NH且R是H的时候，此时的R3不能为OH。21.治疗或预防患者体内异常性细胞增生的方法，包括给予有效量的下式化合物 或它们的药学可接受的盐或前药，其中(a)R是H、卤素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤化(F、Cl、Br、I)C1-C6低级烷基诸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低级链烯基诸如CH＝CH2、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链烯基诸如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低级链炔基诸如C≡CH、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链炔基、C1-C6低级烷氧基诸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R′；(b)X和Y各自独立的为H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；(c)每一R′各自独立的为氢、酰基、C1-C6低级烷基或C1-C6低级环烷基；(d)Z是O、S或CH2；(e)R2是F或OH；(f)R3是F或OH；(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′；条件是，对于化合物II当X是NH2时，或者对于化合物XII当X是NH且R是H的时候，此时的R3不能为OH。22.治疗或预防宿主体内黄病毒感染的方法，包括给予有效量的以下结构的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药。23.治疗或预防患者体内异常性细胞增生的方法，包括给予有效量的以下结构的β-D化合物 或其药学可接受的盐或前药。24.治疗或预防宿主体内黄病毒感染的方法，包括给予有效量的以下结构的化合物 或它们的药学可接受的盐或前药，其中(a)R是H、卤素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷基、卤化(F、Cl、Br、I)C1-C6低级烷基诸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低级链烯基诸如CH＝CH2、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链烯基诸如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低级链炔基诸如C≡CH、卤化(F、Cl、Br、I)C2-C6低级链炔基、C1-C6低级烷氧基诸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R′；(b)X和Y各自独立的为H、卤素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3；(c)每一R′各自独立的为氢、酰基、C1-C6低级烷基或C1-C6低级环烷基；(d)Z是O、S或CH2；(e)R2是F或OH；(f)R3是F或OH；(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′；条件是，对于化合物II当X是NH2时，或者对于化合物XII当X是NH且R是H的时候，此时的R3不能为OH，上述化合物于其它的抗病毒试剂相结合或交替使用。25.治疗或预防患者体内异常性细胞增生的方法，包括给予有效量的下式化合物 或它们的药学可接受的盐或前药，...

【专利技术属性】
技术研发人员：LJ施托伊弗，J施，KA瓦塔纳布，
申请(专利权)人：法玛塞特有限公司，
类型：发明
国别省市：BB[巴巴多斯]