预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物技术方案

本发明专利技术的目的是提供一种药物组合物和一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法。药物组合物包括作为活性成分的式（１）代表的化合物或它们的药学上可接受的盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物和方法。更具体地说，本专利技术涉及一种药物组合物和一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法，包括作为活性组分的2，3-二氢苯并呋喃衍生物或2，3-二氢苯并噻吩衍生物，以及2，3-二氢苯并呋喃衍生物或2，3-二氢苯并噻吩衍生物在制备这样的药物组合物中的用途。
技术介绍
近年来，由环境的污染物比如汽车排出的废气，工业烟道气和香烟烟雾诱导的呼吸系统疾病比如慢性阻塞性肺病和哮喘逐年流行。以烟雾为代表的包含在环境污染物中的化学物质，通过在呼吸过程中与气道接触而损害气道，被认为是与这些疾病的发生/发展密切相关的。通过大量包含在香烟烟雾中的氧化剂比如活性氧或过氧化物等等引起的氧化紧张是细胞损伤的重要因素之一。(Rahman I，MacNee W，Roleof oxidants/antioxidants in smoking-induced lung diseases.FreeRadical Biol Med 21669-681，1966；Gilmour MI，Daniels M，McCrillis RC，Winsett D，Selgrade MK，Air pollutant-enhancedrespiratory disease in experimental animals.Environ Health Perspect109(suppl 4)619-622，2001)。实验还表明香烟烟雾不仅诱导细胞损伤而且加速细胞因子比如IL-8，G-CSF和MCP-1的产生(Masubuchi T，Koyama S，Sato E，Takamizawa A，Kubo K，Sekiguchi M，Nagai S，Izumi T，Smokeextract stimulates lung epithelial cells to release neutrophil andmonocyte chemotactic activity.Am J Pathol 1531903，1998；Mio T，Romberger DJ，Thompson AB，Robbins RA，Heires A，Rennard SI，Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchialepithelial cells.Am J Respir Crit Care Med 1551770，1997)而加重炎症反应。还有报道说香烟烟雾可诱导LDL的氧化作用(Vruwink KG，Gershwin ME，Sachet P，Halpern G，Davis PA，J Invest Allergol ClinImmunol 6294，1996；Yamaguchi Y，Matsuno S，Kagota S，HaginakaJ，Kunitomo M，Oxidants in cigarette smoke extract modifylow-density lipoprotein in the plasma and facilitate atherogenesis inthe aorta of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits.Atherosclerosis 156109，2001)。抗氧化剂比如维生素E预计可有效治疗或预防这些疾病，因为这些炎症反应被认为是对氧化紧张的应答(MacNee W，Oxidative stressand lung inflammation in airways disease.Eu J Pharmacol 429195，2001；Centanni S，Santus P，Marco FD，Fumagalli F，Zarini S，Sala A，The potential role of tocopherol in asthma and allergies.BioDrugs1581，2001)。事实上，据报道维生素E可抑制由肺泡上皮细胞中的氧化紧张引起的细胞损伤，以及可抑制炎症性细胞因子比如IL-8的产生(Wu D，Koga T，Martin KR，Meydani M，Atherosclerosis 147297，1999)。然而，据报道维生素E对于慢性阻塞性肺病是临床上无效的(Rautalahti M，Virtamo J，Haukka J，Heinonen OP，Sundvall J，Albanes D，Huttunen JK，The effect of alpha-tocopherol andbeta-carotene supplementation on COPD symptoms.Am J Respir CritCare Med 1561447，1997)。这或许因为维生素E是起抗氧化剂的作用，但有时在某些状况中还起到氧化促进剂的作用。这可通过以下报道得到支持，据报道尽管在其中氧化紧张似乎起重要作用的动脉硬化病变中发生了氧化作用，但所给予的大量维生素E仍以未消耗状态残存下来(Suarna C，DeanRT，May J，Stocker R，Human atherosclerotic plaque contains bothoxidized lipids and relatively large amounts of a-tocopherol andascorbate.Arterioscler Thromb Vasc Biol 151616，1995)。而且，为产生细胞损伤抑制效果需要将维生素E长时间预处理(例如，在Wu D，Koga T，Martin KR，Meydani M，Atherosclerosis147297，1999中要进行20小时的预处理)。这样，在达到维生素E所作用的病变之前维生素E可能被生物学氧化紧张或新陈代谢影响，从而不能达到足够的改善呼吸系统疾病的病征的效果。用这种方法，维生素E作为预防或治疗呼吸系统疾病的药剂不是十分有效的，因此，需要开发预防或治疗呼吸系统疾病的替代药剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种药物组合物和一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法。作为解决上述问题的广泛研究的结果，我们发现了一种式(1)代表的化合物具有对于呼吸系统疾病极好地预防或治疗效果。因此，本专利技术提供一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括作为活性组分的式(1)代表的化合物 其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团； 或它们的药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种治疗或预防呼吸系统疾病的方法，包括给予需要这样的预防或治疗的患者预防或治疗有效量的由式(1)代表的化合物。本专利技术还提供由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。附图说明图1是显示在人A549细胞中本专利技术的化合物对由氧化的LDL诱导的细胞损伤的保护作用的图表。图2是显示在人A549细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括作为活性组分的式（１）代表的化合物：＊＊＊（１）其中Ｘ代表氧原子或硫原子；Ｒ↓［１］代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４ ］是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；或它们的药学上可接受的盐 。

【技术特征摘要】
JP 2002-3-29 95493/20021.一种预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括作为活性组分的式(1)代表的化合物 其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；或它们的药学上可接受的盐。2.权利要求1的组合物，其中X代表氧原子。3.权利要求1的组合物，其中R1代表氢原子。4.权利要求1的组合物，其中R2和R3各自代表低级烷基。5.权利要求4的组合物，其中低级烷基是叔丁基。6.权利要求1的组合物，其中R4代表氢原子。7.权利要求1的组合物，其中R5和R6各自代表烷基。8.权利要求7的组合物，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基团。9.权利要求1的组合物，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正丁基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正己基-2，3-二氢苯并呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正庚基-2，3-二氢苯并呋喃。10.权利要求9的组合物，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃。11.权利要求1的组合物，其中呼吸系统疾病是一种呼吸道疾病。12.权利要求11的组合物，其中呼吸道疾病选自支气管性哮喘，肺气肿，慢性阻塞性肺气肿，小叶中心性肺气肿，panacinar肺气肿，急性支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎，反应性呼吸道疾病，囊性纤维化，支气管扩张，获得性支气管扩张，Kartagener′s综合症，肺无气，急性肺无气，慢性肺无气，肺炎，特发性血小板减少性紫癜，军团杆菌病，鹦鹉病，纤维形成性肺尘埃沉着病，由有机灰尘引起的疾病，由刺激性气体和化学物质引起的疾病，肺超敏反应，慢性阻塞性肺病和自发病侵入性肺障碍。13.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是肺气肿。14.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是急性支气管炎，慢性支气管炎，或慢性阻塞性支气管炎。15.权利要求14的组合物，其中呼吸道疾病是慢性支气管炎。16.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。17.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是支气管哮喘。18.权利要求12的组合物，其中呼吸道疾病是肺炎。19.一种预防或治疗呼吸系统疾病的方法，包括给予需要这样的预防或治疗的患者预防或治疗有效量的由式(1)代表的化合物 其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氢原子或酰基或芳基烷氧羰基基团；R2，R3和R4是相同或不同的，并且各自代表氢原子或低级烷基；和R5和R6是相同或不同的，并且各自代表氢原子，羧基或任选被取代的烷基；或R5和R6可以合起来形成环烷基或饱和杂环基团；或它们的药学上可接受的盐。20.权利要求19的方法，包括对肺或消化道给予式(1)代表的化合物。21.权利要求19的方法，其中X代表氧原子。22.权利要求19的方法，其中R1代表氢原子。23.权利要求19的方法，其中R2和R3各自代表低级烷基。24.权利要求23的方法，其中低级烷基是叔丁基。25.权利要求19的方法，其中R4代表氢原子。26.权利要求19的方法，其中R5和R6各自代表烷基。27.权利要求26的方法，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基团。28.权利要求19的方法，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2二-正丁基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羟基-2，2-二-正戊基-2，3-二氢苯并呋喃，4，6-二-叔丁基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J埃弗西米欧，小森利彦，酒井三木夫，进士修，高岛佳昭，川边良树，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]