本发明专利技术提供一种小分子肽类药物的低浓度囊泡型磷脂凝胶制剂，并提供了该小分子肽类药物囊泡型磷脂凝胶制剂的制备方法。本发明专利技术以20％～40％磷脂形成低浓度的囊泡型凝胶磷脂，并将分子量约300D～约3300D的小分子肽类药物包裹其中，具有适宜注射给药、外用给药等多种形式，生理相容性好，载药量高，稳定性好，特别是具有较长时间的缓释作用。
Application of low concentration vesicle phospholipid gel as slow release carrier of small molecule peptide
The present invention provides a low concentration vesicle type phospholipid gel preparation for small molecule peptide medicine and provides a preparation method of the small molecule peptide medicine vesicle type phospholipid gel preparation. The present invention from 20% to 40% in phospholipid vesicles in low concentration gel phospholipids, and small molecular peptide drug coated with molecular weight of about 300D to about 3300D which is suitable for injection, topical administration and other forms of physical compatibility, high load capacity, good stability, especially with sustained release effect a long time.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于小分子肽类药物的传递的缓释载体，更具体地，本专利技术涉及一种 可以广泛应用于医药的工业化生产的具有缓释作用的小分子肽类药物的囊泡型磷脂凝胶 剂及其制备方法，为医药
技术介绍
现在许多具有前景的新药都属于多肽或蛋白质类药物，该类药物为疾病的治疗提 供了新的方向，然而该类药物的广泛应用仍然面临着许多挑战。多肽类药物易通过脱酰胺 作用、美拉德反应、氧化或水解等反应降解而失去活性。而且，在极端条件如低PH值的情况 下，还会加速该类降解反应的进行，从而降低该类药物的生物利用度。此外，肽类药物相对 较高的分子量和带有较高电荷等特性也影响了其吸收。所以，该类药物通常需要通过非肠 道途径给药。由于该类药物在血浆中的半衰期较短，需要持续的注射或滴注给药，才能获得 良好的生物利用度。为了克服由持续注射和滴注给药所带来的低顺应性、高毒副反应发生 率、高治疗消费等问题，提供一种可注射的多肽或蛋白质类药物的缓释给药系统日益成为 临床治疗的迫切需求。随着药物传递系统的不断发展，通过一些特殊的传递方法与策略，已经部分解决 了肽类药物存在的一些问题。现在，将肽类药物包埋在微环境或固体中已成为非常活跃的 领域，如PLGA微球、脂质体等。然而，PLGA微球制备工艺复杂，残留的有机溶剂有害，降解 产物的酸性可能引起局部无菌性炎症；传统的脂质体存在包封率低、药物易泄露等问题，且 不利于水溶性药物的应用。囊泡型磷脂凝胶(vesicular phospholipid gels，VPG)是一种半固体的磷脂分散 体系。形态上类似囊泡，而又区别于传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于 具有独特的三维网状立体结构，VPG可以作为药物的“贮库”，从而控制药物的释放。增大的 磷脂浓度使相邻囊泡间的间隔缩小，最终结果是封闭囊泡内和囊泡间均含有一定体积的水 相，适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性药物。尤其对水溶性药物而言，囊泡内外近乎相 等的水相体积不仅使其包封率提高，而且药物在囊泡内和囊泡外均存在，内外浓度趋于一 致，一定程度上减弱了由于浓度梯度造成的药物渗漏等对稳定性的影响，为其开拓了前瞻 性的应用前景。尽管，现有技术中披露了关于囊泡型磷脂凝胶作为肽类药物的缓释给药系统 的报道。例如，Brandl, Winter等人所在的研究小组分别采用小分子化学药物钙黄 绿素和5-氟尿嘧啶、小分子多肽西曲瑞克以及以大分子蛋白红细胞生成素作为模型 药物，在自制的释放流通池中研究以VPG作为药物贮库时的体外释放行为(C.Tardi， Journal of Controlled Release 55 (1998)261-270 ;N.Kaiser, International Journal ofPharmaceutics 256(2003) 123-131 ；H. Grohganz,, European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 59(2005)439-448 ；W.Tian,Journal of ControlledReleasel42 (2010) 319-325)，发现药物的释放呈线性特征，并与磷脂的含量、组成和所带电 荷有关，药物释放时间依赖于磷脂含量，磷脂含量越高，药物释放越慢。当磷脂含量在40% 以下时，小分子化学药物和小分子多肽在IOh内就几乎完全释放，达不到理想的缓释效果； 只有分子量高达数万的大分子蛋白才有良好的缓释效果。然而，磷脂的含量越高，VPG的稠 度越大，达到40%以上的磷脂含量时，VPG呈粘稠的、几乎不能流动的半固体，难以实现注 射给药的目的。上述研究认为小分子药物的释放受到扩散和溶蚀两种作用的影响，而对于大分子 药物的释放，扩散作用不明显，溶蚀占主导地位。该小组成员G. Winter申请的有关以VPG 作为蛋白类药物缓释载体的专利EP2210589中限定了多肽分子量不少于3400D，优选5000D 以上。另外，专利文献93119112. 2披露了一种在体内形成卵磷脂凝胶以持续释放生物 活性化合物的药用组合物，其通过添加其它的类脂成分如中链脂肪酸酯、硬脂酸等来提高 磷脂凝胶对药物的缓释作用。磷脂溶解在溶剂如中链甘油三酯或中链甘油三酯的混合物 中，形成的是真溶液而不是形成囊泡，所以高浓度的磷脂溶液其粘度也相对较低，易于注射 给药；这种组合物注射入体内后吸收水分会乳化，由于溶剂中链甘油三酯的量较大，乳化形 成的微粒是油滴而不是囊泡，这些油滴聚集在一起，再形成凝胶，但实质上并非本申请所定 义的囊泡型磷脂凝胶。该凝胶中水溶性药物仅存在于乳滴之间的水相中，与本申请中药物 在囊泡内和囊泡间均勻存在的结构完全不同，且小分子多肽药物采用这种制剂，不存在脂 溶性囊泡膜对水溶性药物的控释作用，药物会通过乳滴间的水相通道快速扩散，其缓释效 果不佳。专利文献200580(^8570. 0专利技术名称为“递药用磷脂凝胶组合物及用其治疗病症 的方法”，虽然使用了磷脂凝胶的名称，但其实质是使用大量的有机溶剂起缓释作用，磷脂 溶解在溶剂中形成真溶液，其中磷脂的量仅为药物组合物的0. 1 10%，溶剂为环亚甲基 甘油醚或碳酸丙烯酯等，由于粘度较大，呈凝胶状，但并不是囊泡聚集成的凝胶，且该组合 物目的是用于口服和外用，不能实现注射。专利文献200580025364. 4提供了一种可注射的非脂质体组合物，其适于以凝胶 或糊剂形式用作组织填充物，并包含磷脂组分和药物可接受的流体载体，其中所述磷脂组 分占所述组合物总重量的约10%至约90%。该组合物是通过添加有机溶剂和非磷脂填充 物组分来调节组合物的稠度和控制活性成分的释放，溶剂如丙二醇、甘油本身就有一定的 毒性和刺激性。该专利文献的实施例3属于磷脂凝胶的范畴，但是未对具体药物进行实验。 本专利技术人经过对比实验后发现此配方的缓释效果远远不如本产品，经过创造性的选择专利技术 之后的本专利技术的制剂在小分子多肽药物的缓释方面上取得了本领域技术人员预料不到的 技术效果。综上所述，目前还没有缓释效果好且磷脂含量相对较低，易于注射给药的小分子 肽类药物的囊泡型磷脂凝胶剂。在不影响小分子肽类药物的活性的情况下，载药量高、稳定 性好、副作用少，并且能够达到理想缓释效果的囊泡型磷脂凝胶剂为小分子肽类药物的应 用开拓了新的前景，具有良好的社会和经济效益。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种缓释效果好、磷脂含量相对较低、易于注射给药的小分 子肽类药物的囊泡型磷脂凝胶剂及其制备方法。现有的研究资料显示，对于低分子量的多肽药物而言，如果VPG中磷脂的浓度低 于40%，不具有明显的缓释作用。然而，本专利技术人通过长期研究认为，现有技术中仅使用自 制的释放流通池在体外测定VPG中药物的释放行为，没有考虑到体内外环境的巨大差别， 未进行体内实验，因而，得出小分子多肽在低浓度VPG中缓释效果不好的错误结论。本专利技术人通过创造性的研究，选用基于凝胶剂重量计磷脂含量为20% 40% (g/ g)的VPG为载体，包裹多种小分子量的多肽药物例如分子量仅为1019. 2的小分子多肽醋酸 奥曲肽，制剂不但流动性很好，用普通注射器可直接注射到动物皮下，而且得到了本领域技 术人员预料不到的结果，定时本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种小分子肽类药物的低浓度囊泡型磷脂凝胶剂，其特征在于包含磷脂和小分子肽类药物；进一步优选地，基于凝胶剂重量计，磷脂含量为约２０％～约４０％（ｇ／ｇ），小分子肽类药物的分子量约为约３００Ｄ～约３３００Ｄ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：龚照墉，刘振谧，
申请(专利权)人：成都师创生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：90
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