一种固体脂质纳米粒制备新方法技术

本发明专利技术是一种固体脂质纳米粒（ｓｏｌｉｄ　ｌｉｐｉｄ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＳＬＮ）（包括纳米结构脂质载体，ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ　ｌｉｐｉｄ　ｃａｒｒｉｅｒｓ，ＮＬＣ）制备新方法，它解决了固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）易于聚集、凝聚等不稳定难题。制备工艺过程包括如下步骤：ａ、将用于形成固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）的脂类物质、亲脂性物质（包括药物）溶于能够与水混溶的有机溶剂（如叔丁醇）形成油相（Ｏ），或亲水性物质（包括药物）以表面活性剂增溶于能够与水混溶的有机溶剂Ｏ；ｂ、将水溶性物质溶于水中形成水相（Ｗ）；ｃ、将油相Ｏ按合适的体积比例注入搅拌条件下的水相Ｗ，得到固体纳米粒分散液；ｄ、将得到的分散液冷冻干燥除去溶剂，得到冻干产物；ｅ、将得到的冻干产物水化，即得到固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）。本工艺过程简单，容易实施。

Novel method for preparing solid lipid nanoparticles

The invention is a kind of solid lipid nanoparticles (solid lipid nanoparticles, SLN) (including nanostructured lipid carriers, nanostructured lipid carriers, NLC) a new preparation method, which solves the problem of solid lipid nanoparticles (NLC) to the aggregation and condensation of unstable problem. The preparation process includes the following steps: A, will be used to form solid lipid nanoparticles (NLC) lipids, lipophilic substances (drugs) can be dissolved in water miscible organic solvent (t-butanol) to form the oil phase (O), or a hydrophilic substance (including drugs) with surface activity can agent solubilized in water miscible organic solvent O; B, the water soluble substances dissolved in water to form aqueous phase (W); C, O according to the volume ratio of oil phase into appropriate stirring conditions of aqueous W, solid dispersion of nanoparticles; D, the dispersion of freeze drying to remove the solvent, obtained by freeze-drying product; e, will get the freeze-dried product water, to obtain the solid lipid nanoparticles (including NLC). The process is simple and easy to implement.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药
，确切地说它是一种固体脂质纳米粒(包括NLC)药物载体制备新方法。
技术介绍
固体脂质纳米粒(包括NLC)是由脂类分子层形成的纳米粒子。固体脂质纳米粒 (包括NLC)根据其结构的不同可以分为固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)、纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers, NLC)两类。前者由室温下呈固态脂质材料制备而成，后者则由前者在制备时加入了部分液态脂质成分得到。固体脂脂纳米粒由1990年开始发展用作药物载体，随后不久作为化妆品进入市场。固体脂质纳米粒 (包括NLC)作为物质载体，尤其是药物载体，有着巨大的应用价值，目前人们对固体脂质纳米粒(包括NLC)正进行系统而广泛的研究。经过了二十多年的探索，科研人员已经提出了许多很有价值的固体脂质纳米粒 (包括NLC)制备方法。(1)热融一分散法即将热的0/W微乳分散于冷水中，Marengo 等将Epikuron 200和热水加入到融化的硬脂酸中，制备温度(70士幻°〇。将助乳化剂牛胆酸钠盐加入到上述热混合物中，在(70士》°C下搅拌，形成热乳剂，用新研制的设备形成SLN。(2)高压乳化法其原理是用高压推动液体通过狭缝，高速切变效应和空化作用使液体分散为亚微米级的液滴，此法是制备SLN的可靠技术，包括热乳勻法和冷乳勻法。热乳勻法是在高于脂质熔点温度以上制备SLN，载药熔融脂质和相同温度的水、乳化剂的初乳可以用高剪切混合设备制备，再在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳勻，其初级产品是纳米乳，类脂先呈液态，冷却后形成固态粒子，由于粒径小和乳化剂的存在，类脂的重结晶缓慢，产品以过冷熔化物形式可保存数月之久；冷乳勻法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂类，制备的SLN具有较大的粒径和较广的粒子分布，冷乳勻技术可以克服由于高温引起的敏感性药物降解，降低乳化过程中药物在水相中的分布，同时避免纳米乳结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成。(3)超声分散法将药物和类脂等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得小而均勻的SLN。本法广谱而易于操作，但产品中常混有微米级的粒子，此外还需要考虑超声仪探头的金属污染。(4)微乳法微乳是由脂质相、表面活性剂、助表面活性剂和水所组成的透明澄清的溶液，需在脂质熔点以上温度制备微乳。方法将低熔点的脂肪酸、乳化剂和水一起混合， 在65°C _70°C条件下搅拌形成微乳，然后在搅拌下将其稀释分散在2°C -3°C的冷水中，即可得到SLN的胶体溶液；稀释过程与微乳的组成密切相关，由于稀释所制备SLN的类脂含量较高压乳化法低，获得的SLN颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成而非机械搅拌所致。如以硬脂酸作为油相，磷脂作为表面活性剂，乙醇作为助表面活性剂，纯化水为水相，在磁力搅拌下将热乳剂分散在冰水中，获得SLN。(5)溶剂乳化法将脂质材料溶于有机溶液中(如环己胺、氯仿、二氯甲烷等)， 然后加入到含乳化剂的水相中，进行乳化，最后蒸去有机溶剂得到SLN的稳定分散系统，本法相对于高压乳化法的优点是可避免引入任何热应力，缺点是难以完全除尽有机溶剂的引入，当大规模生产时，也会遇到基于溶剂挥发技术聚合物纳米粒所出现的类似问题。(6)乳剂/溶剂扩散法以丙酮或甲醇为“水相”，以水不溶有机溶剂为“油相”，分散成细微液滴，在蒸发溶剂后形成固体纳米粒。而概括起来，目前固体脂质纳米粒(包括NLC)制备方法主要存在如下缺陷1.制剂的稳定性问题通过已有方法得到的固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂通常为水溶液纳米粒分散体制剂，往往不够稳定，主要表现在如下三个方面(1)固体脂质纳米粒(包括NLC)属于热力学不稳定分散系。固体脂质纳米粒(包括NLC)混悬于水相时，常常会出现聚集、融合等现象，导致粒径变大，严重的还有可能出现聚集、分层。(2)磷脂存在于水相时，通常容易出现水解、氧化等现象。由于磷脂水解后会形成溶血磷脂，一方面增加制剂的毒性，另一方面也容易使固体脂质纳米粒(包括NLC)解体，造成被包封药物的渗漏。(3)固体脂质纳米粒(包括NLC)混悬在水相中，在储存过程中，药物可能会渗漏， 导致药物包封率改变，从而影响制剂疗效。如果药物本身容易水解，制剂的稳定性问题更显突出。2.包封率问题通过已有方法得到的固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂，水溶性药物包封率往往较低。包封率低不但会造成原料浪费，还可能达不到有效剂量，不能够体现固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂的优势。3.固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂灭菌问题由于磷脂本身的性质，一般不能够对最终的制剂加热灭菌，这样就要求整个生产过程必须采用无菌操作。这对某些固体脂质纳米粒(包括NLC)制备工艺来说可能无法实现。4.固体脂质纳米粒(包括NLC)的粒径控制问题获得小粒径固体脂质纳米粒 (包括NLC)(小于200nm)通常有利于静脉给药。这是因为(1)大粒径的固体脂质纳米粒(包括NLC)很容易被体内的单核巨噬系统所吞噬， 从而被迅速清除。(2)小粒径的固体脂质纳米粒(包括NLC)可以被动靶向肿瘤组织和缺血心肌。 为了获得小粒径固体脂质纳米粒(包括NLC)，通常需要对已得到的固体脂质纳米粒(包括 NLC)进行超声、研磨或挤出。这往往又会导致药物进一步渗漏，影响制剂质量。为了能够解决上述问题，我们专利技术了固体脂质纳米粒(包括NLC)制备新方法。
技术实现思路
为了克服上述固体脂质纳米粒(包括NLC)制备技术的不足，我们专利技术了一种固体脂质纳米粒(包括NLC)制备新方法。通过此方法，可以解决目前固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂所面临的一些难题。我们将该方法称为注入-冻干法 (injection-lyophilization)。该制备方法包括以下步骤将用于形成固体脂质纳米粒(包括NLC)的脂类物质、待包封的亲脂性物质溶于有机溶剂形成油相(0)，将待包封的亲水性物质、冻干保护剂溶于水形成水相(W)，将油相(0) 按合适体积比以微细流注入到快速搅拌下的水相(W)，得到固体脂质纳米粒(包括NLC)分散液；b、将得到的固体脂质纳米粒(包括NLC)分散液冷冻干燥除去溶剂得到冻干产物；C、将得到的冻干产物水化得到固体脂质纳米粒(包括NLC)。步骤a中油相、水相可以分别通过微孔滤膜过滤除菌后进行注入混合；也可以油相注入水相混合，再通过微孔滤膜过滤除菌或控制粒径，之后进行冻干。步骤a中有机溶剂指能够溶解脂质材料、能与水混溶且易挥发除去的有机溶剂， 或其混合溶液，如异丙醇、乙醇、丙酮、甘油等；但优选与水凝固点接近的具有上述性质的有机溶剂，如叔丁醇。步骤a中的注入(injection)指的是加入，尤其以微细流(microfluids)形式或交叉微细流(cross microfluids)形式注射加入；或在涡旋振荡、或超声等机械做功条件下进行的混合操作，等等。步骤a中用于形成固体脂质纳米粒(包括NLC)的脂类物质包括各种不溶于水、室温下呈固态的脂类物质或具有类脂性质的高分子聚合物。包括低分子醇脂类，如甘油脂类 (如单硬脂酸甘油脂类、双硬脂酸甘油脂类、三硬脂酸甘油脂类)；高级脂肪醇脂类；高级脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）制备新方法，其特征在于：ａ、质纳米粒（包括ＮＬＣ）的脂类物质和待包封的亲脂性物质溶于有机溶剂形成油相（Ｏ），将亲水性物质溶于水形成水相（Ｗ），将油相按合适体积比注射入搅拌下的水相（Ｗ）得到固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）分散液；ｂ、到的固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）分散液冷冻干燥除去溶媒得到冻干产物；ｃ、到的冻干产物水化得到固体脂质纳米粒（包括ＮＬＣ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王汀，周亚球，王宁，
申请(专利权)人：王汀，周亚球，
类型：发明
国别省市：37[]