安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途制造技术

一般而言，本发明专利技术涉及肥胖症，具体而言，本发明专利技术涉及单独使用例如唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药或者联合安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和／或多巴胺活性的其它化合物来治疗肥胖症和将与其相关的代谢风险因素降至最低的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一般而言，本专利技术涉及肥胖症，具体而言，本专利技术涉及单独使用例如唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药或者联合安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物来治疗肥胖症和将与其相关的代谢风险因素降至最低的方法。
技术介绍
在过去的10年里，美国和许多其他发达国家的肥胖症者人数大大增加(Fiegal等，Int.J.Obesity，2239-47，1998；Mokdad等，JAMA，2821519-1522，1999)。因为肥胖症与2型糖尿病、冠心病、高血压、和许多其它严重病的患病风险以及所有原因的总死亡率的显著升高有关(Must等，JAMA，2821523-1529，(1999)；Calle等，N.Engl.J.Med.，3411097-1105，(1999))，降低体重对于肥胖症患者是至关重要的(Blackburn，Am.J.Clin.Nujtr.，69347-349，(1999)；Galuska等，JAMA，2821576，(1999))。有充分证据表明，在联合针对改变生活方式的干预时，药物疗法能够增强减重效果(National Heart，Lung and Blood Institute即国家心、肺和血液研究院，Clinical guidelines on identification，evaluation，and treatment of overweight and obesity in adultsthe evidence report即鉴定、评估、和治疗成年人过重和肥胖症的临床指导证据报告，NIH出版号98-4083，1998年9月)。然而，由于副作用、禁忌症、或缺乏阳性反应，目前可用于促进减重的药物疗法未能为许多肥胖症患者提供足够益处(National Heart，Lung and Blood Institute即国家心、肺和血液研究院，Clinical guidelines on identification，evaluation，and treatment of overweightand obesity in adultsthe evidence report即鉴定、评估、和治疗成年人过重和肥胖症的临床指导证据报告，NIH公告号98-4083，1998年9月)。因此，迫切需要为控制肥胖症开发新的和候选的治疗方法。唑尼沙胺(ZONEGRAN)是已经上市的抗癫痫药(AED)。在唑尼沙胺对服用其它伴随AED的癫痫患者的短期临床试验中，作为副作用，在小百分比的患者中观察到小程度的减重(Oommen和Matthews，Clin.Neuropharmacol.，22192-200，1999)。认为唑尼沙胺的抗惊厥活性与其对钠和钙通道(T型)的通道阻断活性有关(Oommen和Matthews，Clin.Neuropharmacol.，22192-200，1999)。还知道这种药物还发挥多巴胺能(Okada等，Epilepsy Res.，22193-205，(1995))和剂量依赖性双相血清素能活性(Okada等，Epilepsy Res.，34187-197，(1999))。托吡酯(TOPAMAX)是已经在人癫痫症的临床试验中证明作为治疗简单和复杂的局部发作和继发性全身发作的辅助疗法是有效的AED(Faught等，Epilepsia，36(S4)33，1995；Sachdeo等，Epilepsia，36(S4)33，1995)。目前它作为局部发病发作或原发性全身强直阵挛发作的辅助疗法上市。作为抗抑郁药上市的安非他酮具有与唑尼沙胺或托吡酯不同的药理学作用。安非他酮显示在表现原发性肥胖症的患者中引起明显的减重(Gadde等，Obes.Res.，9(9)544，2001)。本专利技术至少部分源自证明唑尼沙胺在肥胖症受试者的减重中比安慰剂更有效的研究。唑尼沙胺(或促进减重的其它抗惊厥药)和安非他酮(或通过摄取抑制或其它机制增强单胺(如血清素、去甲肾上腺素、和/或多巴胺)在脑中更新的其它化合物)的使用为肥胖症提供了有效的治疗方法，且副作用很小。专利技术概述一般而言，本专利技术涉及肥胖症。更具体的说，本专利技术涉及单独使用例如唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药或者联合安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物来治疗肥胖症和将与其相关的代谢风险因素降至最低的方法。通过下面的描述，本专利技术的目的和优势将变得清晰。附图描述附图说明图1.研究受试者的安排。图2.接受唑尼沙胺(n＝30)或安慰剂(n＝30)的肥胖症受试者由开始至16周的体重变化模式。结果以平均值(SE)作图。数据来自最后一次观察-结转(LOCF)分析。专利技术详述本专利技术涉及在动物中治疗肥胖症的方法。本专利技术还涉及将与肥胖症有关的代谢风险因素降至最低的方法，所述风险因素诸如高血压、糖尿病、和异常脂血症。在一个实施方案中，该方法包括对需要这种治疗的动物施用有效量的唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药。在一个可选实施方案中，该方法包括以有效量施用唑尼沙胺或托吡酯或促进减重的其它抗惊厥药(包括阻断红藻氨酸/AMPA(D，L-α-氨基-3-羟基-5-甲基-异噁唑丙酸)亚型谷氨酸受体的试剂)与安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物的联合。可用于本专利技术的优选活性剂包括唑尼沙胺或托吡酯(及其制药学可接受盐类)，但是也可以使用其它甲烷-磺胺衍生物，诸如USP 4,172,896中所述，或其它氨基磺酸盐(包括氨基磺酸取代的单糖)，诸如USP 4,513,006中所述。虽然安非他酮的使用也是优选的，但是可以使用USP 3,819,706和3,885,046中公开的化合物，就像通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物(如阿托西汀或瑞波西汀)。在用于本文时，术语“肥胖症”包括动物中的体重过度和脂肪组织过度。肥胖症个体指个体(如21-50岁)的体重指数≥30kg/m2。虽然动物通常指人，但是本专利技术涵盖非人哺乳动物的治疗。活性剂(如单独使用唑尼沙胺或者联合例如安非他酮)的施用量可以随着患者、给药途径、和所需结果而变化。本领域熟练技术人员能够容易确定特定患者的最佳剂量给药方案。在单独使用唑尼沙胺时，剂量可以是由大约25mg/天至大约800mg/天，通常是每天给药一次或者分(如平分)成多个剂量。优选的是，剂量是由大约100mg/天至大约600mg/天，更优选的是，剂量是由大约200mg/天至大约400mg/天。但是，可能需要使用这些范围以外的剂量。在使用联合疗法时，例如唑尼沙胺的每日剂量可以是由大约25mg至大约800mg，优选由大约100mg至大约600mg，更优选由大约200mg至大约400mg。在联合疗法中使用托吡酯时，托吡酯的每日剂量可以是由25mg至1600mg，优选由大约50mg至大约600mg，更优选由大约100mg至大约400mg。使用安非他酮的每日剂量可以是由大约25mg至大约600mg，优选由大约50mg或大约150mg至大约450mg。这些剂量可以每天给药一次或者分(如平分)成多剂量。可能必须使用这些范围以外的剂量。在使用联合疗法时，唑尼沙胺(或托吡酯)与安本文档来自技高网...

【技术保护点】
在哺乳动物中治疗肥胖症的方法，包括以能够实现所述治疗的量对需要这种治疗的哺乳动物施用至少一种促进减重的抗惊厥药和至少一种增强去甲肾上腺素和／或多巴胺活性的化合物。

【技术特征摘要】
US 2002-5-17 60/380,8741.在哺乳动物中治疗肥胖症的方法，包括以能够实现所述治疗的量对需要这种治疗的哺乳动物施用至少一种促进减重的抗惊厥药和至少一种增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的化合物。2.依照权利要求1的方法，其中所述抗惊厥药具有式(I) 其中X是CH2或氧，R1是氢或烷基，R2、R3、R4和R5独立地是氢或低级烷基，而且当X是CH2时，R4和R5可以是烯烃基且相连形成苯环，而当X是氧时，R2和R3和/或R4和R5一起可以是具有式(II)的亚甲二氧基 其中R6和R7是相同的或不同的而且是氢、低级烷基、或者是烷基且相连形成环戊基或环己基环。3.依照权利要求2的方法，其中R1是氢或C1-C4烷基，直链的或支链的，而R2、R3、R4、R5、R6和R7是C1-C3烷基，直链的或支链的。4.依照权利要求1的方法，其中所述抗惊厥药具有式(III)或是其碱金属盐 其中R1是氢或卤素原子，而且R2和R3是相同的或不同的而且各自是氢或含有1至3个碳原子的烷基，和X与Y中之一为碳原子且另一个为氮原子，条件是基团-CH2SO2NR2R3与X和Y中之一的碳原子键合。5.依照权利要求1的方法，其中所述抗惊厥药是唑尼沙胺或托吡酯。6.依照权利要求1的方法，其中增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的所述化合物通过摄取抑制实现所述增强。7.依照权利要求1的方法，其中增强去甲肾...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM加德，KRR克里希南，
申请(专利权)人：杜克大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]