使用选择性iNOS抑制剂治疗呼吸系统疾病和病症技术方案

本发明专利技术描述了预防和治疗呼吸系统疾病或病症的治疗方法，该方法包括向有需要的个体施用对呼吸系统疾病或病症有效量的诱导型氧化氮合酶的选择性抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
使用选择性iNOS抑制剂治疗呼吸系统疾病和病症的制作方法
技术介绍
本专利技术总体涉及使用诱导型氧化氮合酶(iNOS)的选择性抑制剂的医学治疗方法，更具体而言涉及可用于医学预防和治疗呼吸系统疾病和病症的新方法，该疾病和病症包括哮喘病症以及统称为慢性阻塞性肺病(COPD)的肺病。哮喘在全世界影响大约一亿五千万人口，并且在儿童中是最普遍的慢性疾病。在过去几十年里发现的儿童哮喘的高发病率预计在不久的将来哮喘的发病率会不断增加，除非采取适当的预防措施。哮喘影响美国大约一千万人口，其中三分之一的年龄在18岁以下。仅在美国每年在哮喘相关的卫生保健方面就要花费数十亿美元。表征哮喘的偶发呼吸困难由三个主要因素结合而产生，包括1)支气管痉挛，即由于气道肌肉收缩而导致的易变且可逆的气道阻塞，2)气道内衬炎症和3)支气管过度响应，其导致气道中粘液过多。哮喘发病的触发因个体而异，但包括变应原如尘螨和霉菌、环境污染物、病毒剂和体力透支(physical exertion)或锻炼。COPD的世界性估计按惯例主要基于死亡率统计。这些统计提供了误导的数字，因为COPD被误诊且经常不列作死亡的主要原因或贡献性原因。对发病率的估算需要确定气流阻塞。因此，少有国家具有关于COPD发病率的良好的基于人口的数据。然而估算表明，因COPD导致的死亡和失能在大多数地区对于雄性和磁性而言不断增加。Mayo Clinic报道了慢性阻塞性肺病(COPD)—主要是肺气肿或慢性支气管炎—在美国每年导致85,000人死亡。慢性阻塞性肺病实际上统指几种慢性或进行性肺病，包括气喘性支气管炎、慢性支气管炎(正常气流)、慢性阻塞性支气管炎、大疱性疾病和肺气肿，它们均涉及炎症。例如慢性支气管炎是一种支气管内衬的炎症且最终形成瘢疤，产生如下症状久咳、粘液增加、频繁清喉和呼吸急促。肺气肿由气道内衬长期暴露于环境污染物如香烟烟尘的正常但长期的炎性反应所致。对哮喘和COPD的药物治疗包括静脉内、口服、皮下或吸入施用支气管扩张剂，包括β-肾上腺素能药物、甲基黄嘌呤和抗胆碱能药物，以及还施用皮质类固醇，公知为色甘酸钠(Cromolyn)和奈多罗米纳(Tilade)的肥大细胞介质释放抑制剂，或更近一些施用抗白三烯药物，以达到抗炎效果。然而，尚不非常了解在哮喘和COPD的发病机理和进程中发挥作用的炎症和免疫过程的细胞和分子机理。氧化氮(NO)是由氧化氮合酶(NOS)的几种同功型中的任一种产生的生物活性自由基气体。后来识别为NO的生理活性起初发现于20世纪80年代早期，那时发现由乙酰胆碱导致的血管弛缓依赖于血管内皮的存在。由内皮衍生的因子后来称作内皮衍生的弛缓因子(EDRF)介导这种血管弛缓，现在已知是由NOS的一种同功型在血管内皮中产生的NO。作为血管扩张剂的NO的活性已公知远远超过100年。另外，NO是衍生自包括亚硝酸异戊酯和硝酸甘油在内的已知硝化血管扩张剂的活性物质。氧化氮还是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性刺激剂并因此刺激cGMP产生。当NOS受到N-单甲基精氨酸(L-NMMA)刺激时，cGMP的形成被完全阻断。除了内皮依赖性弛缓以外，公知NO涉及众多生物学作用，包括吞噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统中细胞与细胞的通讯。将EDRF识别为NO与生化途径的发现相吻合，通过生化途径，NO由氨基酸L-精氨酸通过NO合酶而合成。存在至少三类如下的NO合酶(i)位于内皮中的Ca++/钙调蛋白依赖性组成酶，其应答受体或物理刺激而释放NO；(ii)位于脑中的Ca++/钙调蛋白依赖性组成酶，其应答受体或物理刺激而释放NO；(iii)非Ca++依赖性酶，为130kD蛋白，其在内毒素和细胞因子激活血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞和大量其它细胞之后被诱导，一旦被表达，该诱导型氧化氮合酶(下文中称作“iNOS”)连续长时间产生NO。临床研究已显示，NO产生和iNOS的表达在多种慢性炎性疾病如类风湿和骨关节炎中增加，并且iNOS在这些慢性炎性疾病中作为重要的病理因素而牵涉其中。因此，抑制iNOS过度产生NO可能是抗炎症的。然而，NO由eNOS和nNOS的产生涉及正常生理。因此，任何用于治疗炎症的NOS抑制剂都应当对iNOS具有选择性，使得通过eNOS产生的NO对血压的正常生理调节和由nNOS产生的NO的非肾上腺素能、非胆碱能的神经传递作用通常不受影响。相对于正常的未受影响的个体，哮喘患者和患有炎性气道疾病的其它患者显示呼出气体中的NO浓度增加，并且呼出的NO已建议作为气道炎症的标记物。在哮喘患者的内皮中和在支气管扩张患者的肺巨噬细胞中发现iNOS的表达增加。参见例如Barnes，P.J.和Liew，F.Y.，Immunol.Today16(3)128-30(1995)。由iNOS过度产生NO已牵涉哮喘气道炎症的发病病理。参见例如Eissa，N.T.等人，Am.J.Resp.Cell and Mol.Biol.24(5)616-20(2001)。在过敏性哮喘的鼠模型中，施用NOS抑制剂L-NAME、S-乙基异硫脲或2-氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-1，3-噻嗪之一通过下调趋化因子表达而抑制气道炎症。参见Trifilieff，A.等人，J.Immunol.165(3)1526-33(2000)。人们已经建议哮喘以及鼻炎的治疗策略可包括用氨基胍抑制iNOS。参见Schapowal，A.G.和Brunnenkant，W.，Allergologie 19(1)49(1996)。持续不断地产生高水平的iNOS产生的NO被认为是气道内皮破裂、纤毛功能降低、从TH-1-主导的响应到TH-2-主导的响应的平衡移动的原因，并且进一步被认为为嗜酸性粒细胞提供了化学引诱物，从而提示选择性抑制哮喘中的iNOS将导致肺炎症降低和气道功能改善。参见Manning P.T.等人，Prog.in Resp.Res.31156-59(2001)。PCT专利申请WO 01/05748公开了新的寡聚氨基酸衍生物作为有用的选择性iNOS抑制剂以治疗自体免疫性或炎性病症，包括哮喘。抑制核因子κB(NF-kB)活性的也已经描述用来治疗哮喘、糖尿病性血管疾病、心衰和脓毒病，其中将肝素施用于患者，以阻断NF-kB从细胞质向细胞核的迁移，从而抑制NF-kB表达。参见PCT公开01/019376。据信受NF-kB依赖性基因表达控制的蛋白质包括细胞因子THF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、β-干扰素、γ-干扰素、组织因子-1、补体和同前所述的iNOS。然而，哮喘和COPD的细胞和分子机理尚不充分了解。与通过抑制NOS活性而治疗这类呼吸系统疾病的建议相反，已提出在哮喘和其它肺病患者的呼出气体中观察到的NO浓度增加是涉及NOS活性的代偿机理的指示剂。因此，与所建议的涉及抑制NOS活性的哮喘或COPD治疗相反，还提出了涉及施用改为提供、转移或释放氧化氮的化合物的治疗方法。例如参见美国专利RE37,116和6,331,543。其它工作的教导与用iNOS抑制剂治疗哮喘或COPD背道而驰。GTP向cGMP通过鸟苷酸环化酶的转化被认为受到iNOS的刺激，因此选择性抑制iNOS应导致鸟苷酸环化酶活性降低和cGMP水平降低。然而，美国专利6,333,354教导使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对需要治疗、预防或抑制呼吸系统疾病或病症的个体进行治疗、预防或抑制呼吸系统疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用对呼吸系统疾病或病症有效量的诱导型氧化氮合酶选择性抑制剂，其中诱导型氧化氮合酶抑制剂选自：具有式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］选自Ｈ、卤代和可任选被一个或多个卤代取代的烷基；Ｒ↑［２］选自Ｈ、卤代和可任选被一个或多个卤代取代的烷基；条件是Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］中至少一个含有卤代；Ｒ↑［７］选自Ｈ和羟基；Ｊ选自羟基、烷氧基和ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中：Ｒ↑［３］选自Ｈ、低级烷基、低级链烯基和低级炔基；Ｒ↑［４］选自Ｈ和杂环，在该杂环中，至少一个环成员是碳且其中１至约４个杂原子独立地选自氧、氮和硫，并且所述杂环可任选被如下基团取代：杂芳基氨基、Ｎ－芳基－Ｎ－烷基氨基、Ｎ－杂芳基氨基－Ｎ－烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰基氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、羧酰氨基烷基、二羧酰氨基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、羧酰氨基环烷基、二羧酰氨基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰基氨基；具有对应于式Ⅱ结...

【技术特征摘要】
US 2002-5-16 60/381,0541.一种对需要治疗、预防或抑制呼吸系统疾病或病症的个体进行治疗、预防或抑制呼吸系统疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用对呼吸系统疾病或病症有效量的诱导型氧化氮合酶选择性抑制剂，其中诱导型氧化氮合酶抑制剂选自具有式I的化合物 其中R1选自H、卤代和可任选被一个或多个卤代取代的烷基；R2选自H、卤代和可任选被一个或多个卤代取代的烷基；条件是R1或R2中至少一个含有卤代；R7选自H和羟基；J选自羟基、烷氧基和NR3R4，其中R3选自H、低级烷基、低级链烯基和低级炔基；R4选自H和杂环，在该杂环中，至少一个环成员是碳且其中1至约4个杂原子独立地选自氧、氮和硫，并且所述杂环可任选被如下基团取代杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰基氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、羧酰氨基烷基、二羧酰氨基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、羧酰氨基环烷基、二羧酰氨基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰基氨基；具有对应于式II结构的化合物 其中X选自-S-、-S(O)-和-S(O)2-；R12选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C5烷氧基-C1烷基和C1-C5烷硫基-C1烷基，其中这些基团中的每一个任选被一个或多个选自-OH、烷氧基和卤素的取代基取代；R18选自-OR24和-N(R25)(R26)，且R13选自-H、-OH、-C(O)-R27、-C(O)-O-R28和-C(O)-S-R29；或R18是-N(R30)-且R13是-C(O)-，其中R18和R13与它们所连接的原子一起形成环；或R18是-O-且R13是-C(R31)(R32)-，其中R18和R13与它们所连接的原子一起形成环；其中若R13是-C(R31)(R32)-，则R14是-C(O)-O-R33；否则R14是-H；R11、R15、R16和R17独立地选自-H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C1-C5烷氧基-C1烷基；R19和R20独立地选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C1-C5烷氧基-C1烷基；R21选自-H、-OH、-C(O)-O-R34和-C(O)-S-R35，且R22选自-H、-OH、-C(O)-O-R36和-C(O)-S-R37；或R21是-O-且R22是-C(O)-，其中R21和R22与它们所连接的原子一起形成环；或R21是-C(O)-且R22是-O-，其中R21和R22与它们所连接的原子一起形成环；R23是C1烷基；R24选自-H和C1-C6烷基，其中当R24是C1-C6烷基时，R24任选被一个或多个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分取代；R25选自-H、烷基和烷氧基，且R26选自-H、-OH、烷基、烷氧基、-C(O)-R38、-C(O)-O-R39和-C(O)-S-R40；其中当R25和R26独立地为烷基或烷氧基时，R25和R26独立地任选被一个或多个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分取代；或者R25是-H，且R26选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自-H和烷基，其中烷基任选被一个或多个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分取代；其中当R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40中任一个独立地为选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分时，则该部分任选被一个或多个选自-OH、烷氧基和卤素的取代基取代；由式III代表的化合物 其中R41是H或甲基；且R42是H或甲基；式IV化合物 式V化合物 其中R43选自氢、卤代、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤代取代的C1-C5烷基；R44选自氢、卤代、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤代取代的C1-C5烷基；R45是C1-C5烷基或被烷氧基或一个或多个卤代取代的C1-C5烷基；式VI化合物 其中R46是C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；式VII化合物 其中R47选自氢、卤代、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤代取代的C1-C5烷基；R48选自氢、卤代、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤代取代的C1-C5烷基；R49是C1-C5烷基或被烷氧基或一个或多个卤代取代的C1-C5烷基；式VIII化合物 其中R50是C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；式IX化合物 其中R50选自氢、卤代和C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；R51选自氢、卤代和C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；R52是C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；R53选自氢、卤代和C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；且R54选自卤代和C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；式X化合物 其中R55是C1-C5烷基，所述C1-C5烷基任选被卤代或烷氧基取代，所述烷氧基任选被一个或多个卤代取代；式XI化合物 2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)己酰胺水合物二盐酸盐XI；式XII化合物 其中R79选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4羟基烷基和C1-4卤代烷基；式XIII、式XIV或式XV的化合物 式XIII； 式XIV；或 式XV；其中A是-R56、-OR56、C(O)N(R56)R57、P(O)[N(R56)R57]2、-N(R56)C(O)R57、-N(R76)C(O)OR56、-N(R56)R76、-N(R71)C(O)N(R56)R71、-S(O)tR56、-SO2NHC(O)R56、-NHSO2R77、-SO2NH(R56)H、-C(O)NHSO2R77和-CH＝NOR56；每个X、Y和Z独立地为N或C(R19)；每个U是N或C(R60)，条件是仅当X是N且Z和Y是CR74时，U是N；V是N(R59)、S、O或C(R59)H；每个W是N或CH；Q选自直接键、-C(O)-、-O-、-C(＝N-R56)-、S(O)t和-N(R61)-；m是0或1-4的整数；n是0或1-3的整数；q是0或1；r是0或1，条件是当Q和V是杂原子时，m、q和r不能都为0；当A是-OR56、N(R56)C(O)R57、-N(R71)C(O)OR57、-N(R56)R76、-N(R71)C(O)N(R56)R71、-S(O)tR56(其中t是0)或-NHSO2R77时，n、q和r不能都为0；且当Q是杂原子且A是-OR56、N(R56)C(O)R57、-N(R71)C(O)OR57、-N(R56)R76、N(R71)C(O)N(R56)R71、-S(O)tR56(此时t是0)或-NHSO2R77时，m和n不能都为0；t是0、1或2； 是任选取代的N-杂环基； 是任选取代的碳环基或任选取代的N-杂环基；每个R56和R57独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的环烷基、-[C0-C8烷基]-R64、-[C2-C8链烯基]-R64、-[C2-C8炔基]-R64、任选被羟基取代的-[C2-C8烷基]-R65、任选被羟基取代的-[C1-C8]-R66、任选取代的杂环基；或R56和R57与它们所连接的氮原子一起为任选取代的N-杂环基；R58选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、卤代烷基、-[C1-C8烷基]-C(O)N(R56)R57、-[C1-C8烷基]-N(R56)R57、-[C1-C8烷基]-R63、-[C2-C8烷基]-R65、-[C1-C8烷基]-R66和任选被一个或多个选自卤代、烷基、烷氧基和咪唑基的取代基取代的杂环基；或当Q是-N(R58)-或与R58连接的直接键时，R58可另外是氨基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和-C(＝NR73)NH2；或-Q-R58一起代表-C(O)OH、-C(O)N(R56)R57或 R59选自氢、烷基、芳基、芳烷基和环烷基；条件是当A是-R56或-OR56时，R59不能是氢，且当V是CH时，R59可另外为羟基；R60选自氢、烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、-OR71、-S(O)t-R71、N(R71)R76、N(R71)C(O)N(R56)R71、N(R71)C(O)OR71、N(R71)C(O)R71、-[C0-C8烷基]-C(H)[C(O)R71]2和-[C0-C8烷基]-C(O)N(R56)R71；R61选自氢、烷基、环烷基、-[C1-C8烷基]-R63、-[C2-C8烷基]-R65、-[C1-C8烷基]-R66、酰基、-C(O)R63、-C(O)-[C1-C8烷基]-R63、烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、任选取代的芳基磺酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选取代的芳基氨基羰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基羰基、任选取代的N-杂环基、-C(＝NH)-N(CN)R56、-C(O)R78-N(R56)R57、-C(O)-N(R56)R78-C(O)OR56；每个R63和R64独立地选自卤代烷基、任选被卤代、氰基、烷基或烷氧基取代的环烷基、任选被一个或多个选自卤代、烷基和烷氧基的取代基取代的碳环基和任选被烷基、芳烷基或烷氧基取代的杂环基；每个R65独立地选自卤代、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的-S(O)t-R77、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(三苯基甲基)氨基、羟基、巯基、烷基磺酰氨基；每个R66独立地选自氰基、二(烷氧基)烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；每个R67、R68、R69、R70、R72和R75独立地为氢或烷基；每个R71独立地为氢、烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或环烷基；R73是氢、NO2或甲苯磺酰基；每个R74独立地为氢、任选被羟基取代的烷基；环丙基、卤代或卤代烷基；每个R76独立地为氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、-C(O)R77或-SO2R77；或R76和R56与它们所连接的氮一起是任选取代的N-杂环基；或R76和R71与它们所连接的氮一起是任选取代的N-杂环基；每个R77独立地为烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；且R78是氨基酸残基；和PPA250 或任何所述诱导型氧化氮合酶抑制剂的可药用盐或前药。2.根据权利要求1的方法，其中呼吸系统疾病或病症选自哮喘病症和COPD。3.根据权利要求1的方法，其中呼吸系统疾病或病症选自变应原诱导的哮喘、锻炼诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、感冒诱导的哮喘、病毒诱导的哮喘；慢性正常气流支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、肺气肿、气喘性支气管炎、大疱性疾病、囊性纤维化、养鸽者疾病、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、吸入性损伤、肺中脂肪栓塞、肺部酸中毒炎症、急性肺水肿、急性高山病、心脏术后症、急性肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、围产期吸入性综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞、肝素-鱼精蛋白反应、脓毒病、气喘危症和缺氧。4.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是哮喘病症。5.权利要求4的方法，其中所述哮喘病症是变应原诱导的哮喘。6.权利要求4的方法，其中所述哮喘病症是污染诱导的哮喘。7.权利要求4的方法，其中所述哮喘病症是锻炼诱导的哮喘。8.权利要求4的方法，其中所述哮喘病症是病毒诱导的哮喘。9.权利要求4的方法，其中所述哮喘病症是感冒诱导的哮喘。10.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是慢性阻塞性肺病(COPD)。11.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是肺气肿。12.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是慢性支气管炎。13.权利要求12的方法，其中所述呼吸系统病症是慢性正常气流支气管炎。14.权利要求12的方法，其中所述呼吸系统病症是慢性阻塞性支气管炎。15.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是气喘性支气管炎。16.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是大疱性疾病。17.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是囊性纤维化。18.权利要求1的方法，其中所述呼吸系统病症是支气管扩张。19.权利要求1的方法，其中所述诱导型氧化氮合酶抑制剂是具有式I的化合物或其可药用盐， 其中R1选自H、卤代和可任选被一个或多个卤代取代的烷基；R2选自H、卤代和可任选被一个或多个卤代取代的烷基；条件是R1或R2中至少一个含有卤代；R7选自H和羟基；J选自羟基、烷氧基和NR3R4，其中；R3选自H、低级烷基、低级链烯基和低级炔基；R4选自H和杂环，在该杂环中，至少一个环成员是碳且其中1至约4个杂原子独立地选自氧、氮和硫，并且所述杂环可任选被如下基团取代杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰基氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、羧酰氨基烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：PT曼宁，
申请(专利权)人：法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]