含有胺基甲酰基杂环的碳青霉烯化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的含有胺基甲酰基杂环的碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体及式(Ⅱ)所示中间体，其中R1、R2、R3、X、Y和A如说明书中所定义，本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

Carbapenem compounds containing an amino formyl heterocycle

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to the general formula (I) containing amino formyl heterocyclic carbopenem compound, shown in a pharmaceutically acceptable salt thereof, easily hydrolyzed ester thereof, isomer and type (II) in which R1, R2, intermediate, R3, X, Y and A as defined in the specification, the invention also relates to the preparation of these compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and these compounds for use in preparing medicines for treating and / or prevention of infectious diseases in.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及含有胺基甲酰基杂环的碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素因其抗菌谱广、抗菌活性强并对β -内酰胺酶稳定而备受关注。已应用于临床的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南以及多尼培南。ΡΖ-601是由日本住友制药株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，具有巯基噻唑结构，抗菌谱和抗菌活性与前期的抗生素相比得到了很大提高，对葡萄球菌和链球菌(包括耐药菌)等具有较好的抗菌活性，ΡΖ-601的其结构式如下近年来，由于抗生素临床应用过多，导致细菌耐药性的不断增加，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)作为院内和社区获得性感染的主要病原菌，已经在全世界范围内流行，而且临床耐药性越来越严重。另外，目前上市碳青霉烯类抗生素的半衰期比较短， 在人体内的半衰期大多数在Ih左右，已不能满足临床需要。本专利技术人在ΡΖ-601结构的基础上进行修饰，得到了抗菌谱更广，抗菌活性更强，稳定性更高，半衰期更长，尤其是对阳性菌具有很强活性的一类碳青霉烯化合物。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下权利要求1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中，R1代表羧基或-C00R6，所述的R6代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；R2代表1 5个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、 羧基、C1^4烷基、CV4烷氧基、C1^4烷氧羰基、氨基磺酰基、CV4烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、 CV4烷基胺基甲酰基、C1^4烷基胺基、被卤素原子取代的CV4烷氧基、被1 2个相同或不同的选自商素原子、羟基、氨基、羧基、氨基磺酰基或氨基甲酰基的取代基取代的(V4烷基； R3代表氢原子或甲基； X代表O原子，S原子或NH; Y代表N原子或CH ；以及 A代表单键或含有1 4个碳原子的亚烃基。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中，R1代表羧基或-C00R6，所述的R6代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；R2代表1 2个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、 羧基、CV4烷基、CV4烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的CV4烷氧基、被1个选自卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的CV4烷基； R3代表甲基；X代表O原子，S原子或NH; Y代表N原子或CH ；以及A代表单 键，4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中，R1代表羧基；R2代表1 2个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、羧基、 CV4烷基、CV4烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被氟原子取代的CV2烷氧基、被氟原子取代的C"烷基； R3代表甲基；当X代表0原子时，Y代表CH; 当X代表S原子时，Y代表N原子或CH ； 当X代表NH时，Y代表CH ；以及5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中，R1代表羧基；R2代表1 2个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、羧基、 甲基、甲氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基； R3代表甲基； X代表S原子； Y代表CH;以及A代表单键，6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 (4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- (苯基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3-_6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4札55，6幻-344-(3-氟苯基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]-6--4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- _6_ -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-6--4-甲基_7_氧代_3--1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- 噻唑-2-基硫基]-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-6--344-(3-甲氧基苯基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-噻唑_2_基硫基]-6--4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- W- (3-羧基苯基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]_6_ -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- 噻唑-2-基硫基]-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-_6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- _6_ -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6--3- (4-甲氧基苯基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- -6- _4_甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-6-_4_甲基_7_氧代-3--1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- _4_甲基-7-氧代-3- -1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- -6- -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- _6_ -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S) -3- W- (3，4- 二氟苄基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]_6_ -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -3- W- (4-氟苯乙基胺基甲酰基)噻唑-2-基硫基]_6_ -4-甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中，Ｒ１代表羧基或－ＣＯＯＲ６，所述的Ｒ６代表羧基保护基；Ｒ２代表１～５个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷氧羰基、氨基磺酰基、Ｃ１－６烷基胺基磺酰基、二（Ｃ１－６烷基）胺基磺酰基、氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基胺基甲酰基、二（Ｃ１－６烷基）胺基甲酰基、Ｃ１－６烷基胺基、二（Ｃ１－６烷基）胺基、被卤素原子取代的Ｃ１－６烷氧基、被１～３个相同或不同的选自卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基磺酰基或氨基甲酰基的取代基取代的Ｃ１－６烷基；Ｒ３代表氢原子或Ｃ１－６烷基；Ｘ代表Ｏ原子，Ｓ原子或ＮＨ；Ｙ代表Ｎ原子或ＣＨ；以及Ａ代表单键或含有１～６个碳原子的亚烃基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88