含美拉加川和抗心率失常的oxabispidine的组合产品制造技术

提供了一种组合产品，包括：（１）美拉加川或其药学可接受的衍生物；和（１）ＷＯ０１／２８９９２的权利要求１所定义的化合物或（２）ＷＯ０１／２８９９２中权利要求３４的化合物或（３）化合物Ａ或Ｂ或Ｃ或Ｄ（或其药学可接受的盐），用于治疗心律失常或其由血液凝固控制的并发症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的药物活性化合物的组合物。尤其涉及美拉加川(melagatran)或其药学可接受的衍生物与某些抗心率失常的oxabispidine或其药学可接受的盐的组合物。
技术介绍
心房纤维性颤动(AF)的特征为心房电活性总体上很紊乱，心跳速度和节律都不齐。用表面ECG测量患有AF的患者或用导管电极记录电描记图序列时，其心房电活性没有视觉可识别的定时模式。AF过程中，规则的心房泵作用被心房组织不规则、无组织且颤抖性痉挛取代。这些痉挛体现为不规则的心跳、心悸、不适、眩晕和/或心绞痛。而且，心脏效率很低的泵作用容易导致与血流量降低有关的明显的病态。更严重的是，心脏输出减少会导致左心房内血液沉积并形成血栓。血栓最通常在左心房内先发生，其可移动并通过血流到达各器官，如脑、脾、肾等。如果血栓到达脑部，则可能导致脑中风甚至死亡。仅在美国，估计AF就影响两百万人，而且每年诊断出的新病例约160,000。据估计，在美国AF每年导致70,000以上的中风，且每年治疗这些患者的费用在36亿美元以上。每年全世界仅药物治疗AF的费用估计就超过4000万美元。AF可概括性地分为两种“瓣膜性”AF和“非瓣膜性”AF(NVAF)。瓣膜性AF中，由于一个或多个心脏瓣膜出现病症(如，瓣膜疾病)，或由于使用机械(假体)心脏瓣膜而导致心率失常。相反，NVAF是在无严重瓣膜疾病或无假体的情况下发生的AF。国际专利申请WO01/28992中指出，其所公开的oxabispidine化合物可用于治疗心率失常。WO01/28992引入本文作为参考。WO01/28992的权利要求1为式I的化合物 其中R1代表C1-12烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9的基团取代和/或以其为端基)，或R1代表-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；R5a-R5d在每种情况下独立代表H，C1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het2的取代基取代和/或以其为端基)，芳基或Het3或R5d与R8一起代表C3-6亚烷基(该亚烷基中任选插入氧原子和/或任选被一个或多个C1-3烷基基团取代)；R6代表H，C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其为端基)，芳基，-C(O)R10a，-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；R10a，R10b和R10c独立代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其为端基)，芳基，或R10a代表H；R7代表C1-12烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4的取代基取代和/或以其为端基)；R8代表H，C1-12烷基，C1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代和/或以其为端基)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het5，-D-N(H)C(O)R11a，-D-S(O)2R12a，-D-C(O)R11b，-D-C(O)OR12b，-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8与R5d一起，代表C3-6亚烷基(该亚烷基基团中任选插入氧原子和/或任选被一个或多个C1-3烷基基团取代)；R11a-R11d独立代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其为端基)，芳基，或R11c与R11d一起代表C3-6亚烷基；R9，R12a和R12b独立代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其为端基)或芳基；D代表直接键或C1-6亚烷基；X代表O或S；R2代表H，卤素，C1-6烷基，-OR13，-E-N(R14)R15，或与R3一起，代表＝O；R3代表H，C1-6烷基，或与R2一起，代表＝O；R13代表H，C1-6烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(O)R16a，-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；R14代表H，C1-6烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(O)R16a，-C(O)OR16b，-S(O)2R16c，-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；R15代表H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；R16a-R16d在此处使用的每种情况下独立代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het7的取代基取代和/或以其为端基)，芳基，Het8，或R16a和R16d独立代表H；R17a和R17d在此处使用的每种情况下独立代表H或C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het9的取代基取代和/或以其为端基)，芳基，Het10，或一起代表任选插入氧原子的C3-6亚烷基；E在此处使用的每种情况下代表直接键或C1-4亚烷基；P代表1或2；Het1-Het10独立代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-5烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b，-C(O)R18c，-C(O)OR18d，-C(O)N(R18e)R18f，-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；R18a-R18j独立代表C1-6烷基、芳基或R18a-R18i独立代表H；A代表直接键，-J-，-J-N(R19)-或-J-O-(在后两个基团中，N(R19)-或O-连接在带有R2和R3的碳原子上)；B代表-Z-，-Z-N(R20)-，-N(R20)-Z-，-Z-S(O)n-，-Z-O-(在后两个基团中，Z连接在带有R2和R3的碳原子上)，-N(R20)C(O)O-Z-(该基团中的-N(R20)连接在带有R2和R3的碳原子上)，或-C(O)N(R20)-(该基团中的-C(O)连接在带有R2和R3的碳原子上)；J代表任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C1-6亚烷基；Z代表直接键或C1-4亚烷基；n代表0，1或2；R19和R20独立代表H或C1-6烷基；G代表CH或N；R4代表一个或多个选自以下的任选取代基-OH，氰基，卤素，硝基，C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR21a为端基)，C1-6烷氧基，-N(R22a)R22b，-C(O)R22c，-C(O)OR22d，-C(O)N(R22e)R22f，-N(R22g)C(O)R22h，-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k，-N(R22m)S(O)2R21b，-S(O)2R21c，和/或-OS(O)2R21d；R21a-R21d独立代表C1-6烷基；R22a和R22b独立代表H，C1-6烷基或一起代表C3-6亚烷基，从而形成4-7元含氮环；R22c-R22m独立代表H或C1-6烷基；R41-R46独立代表H或C1-3烷基；其中各芳基和芳氧基基团除另有说明外任选被取代；条件是(a)所述化合物不是3，7-二苯甲酰基-9-氧杂-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合产品，包括：（ａ）美拉加川或其药学可接受的衍生物；和（ｂ）（１）ＷＯ０１／２８９９２的权利要求１所定义的化合物，或（２）ＷＯ０１／２８９９２中权利要求３４的化合物，或（３）化合物Ａ或Ｂ或Ｃ或Ｄ（或其药学可接受的盐）　 　其中，各组分（ａ）和（ｂ）与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合制成制剂。

【技术特征摘要】
SE 2002-5-6 0201373-81.一种组合产品，包括(a)美拉加川或其药学可接受的衍生物；和(b)(1)WO01/28992的权利要求1所定义的化合物，或(2)WO01/28992中权利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其药学可接受的盐)其中，各组分(a)和(b)与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合制成制剂。2.权利要求1中所述的组合产品，其包括含美拉加川或其药学可接受的衍生物，和(1)WO01/28992的权利要求1所定义的化合物或(2)WO01/28992中权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其药学可接受的盐)或其药学可接受的衍生物，以及混合的药学可接受的辅剂、稀释剂或载体的药物制剂。3.权利要求1中所述的组合产品，其包括多组分试剂盒，该试剂盒包括组分(a)药物制剂，包括美拉加川或其药学可接受的衍生物，以及与之相混合的药学可接受的辅剂、稀释剂或载体；和(b)药物制剂，包括(1)WO01/28992的权利要求1所定义的化合物，或(2)WO01/28992的权利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其药学可接受的盐)，以及与之相混合的药学可接受的辅剂、稀释剂或载体，该组分(a)和(b)各自提供为适合与另一种组分结合给药的形式。4.权利要求3中所述的多组分试剂盒，其中组分(a)和(b)适合顺序、单独和/或同时用于指明需要抗凝血剂治疗的病症的治疗。5.权利要求1-4中任一项所述的组合产品，其中美拉加川衍生物为美拉加川前体药物。6.权利要求5中所述的组合产品，其中前体药物为下式的物质，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：E斯韦恩哈格，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]