治疗粘液分泌过多的方法技术

本发明专利技术涉及ｐ３８激酶抑制剂在制备用于治疗粘液分泌过多的适于吸入的药物组合物中的用途。此外本发明专利技术涉及包含ｐ３８激酶抑制剂的适于吸入的药物组合物以及其制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及p38激酶抑制剂在制备用于治疗粘液分泌过多的适于吸入的药物组合物中的用途。此外，本专利技术涉及适于吸入的包含p38激酶抑制剂的药物组合物，以及其制备方法。
技术介绍
蛋白激酶参与多种细胞外信号的细胞应答。最近，发现了丝裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)家族。该家族的成员为通过磷酸化激活其底物的Ser/Thr激酶[B.Stein等，Ann.Rep.Med.Chem.，31，pp.289-98(1996)]。MAPKs自身通过多种信号包括生长因子、细胞因子、UV辐照以及压力诱导剂而被激活。一种应该特别关注的MAPK为p38。p38，已知也为细胞因子抑制性消炎药物结合蛋白(CSBP)以及RK，从转染脂多糖(LPS)受体CD14并用LPS诱导的鼠前-B细胞中分离得到。p38已经进行了分离和测序，并且得到了其在额为人和小鼠中编码该蛋白的cDNA。在压力刺激，如脂多糖(LPS)、UV、茴香霉素，或渗透刺激以及细胞因子如IL-1和TNF处理的细胞中观察到p38的激活。基于该发现，据信p38以及其他的MAPKs在介导对炎性刺激的细胞响应中发挥作用，如白细胞聚集、巨噬细胞/单核细胞激活、组织再吞、发热、急性阶段响应以及中性白细胞增多症。此外，MAPKs，如p38，已经参与癌症、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷失调、自体免疫性疾病、细胞死亡、过敏症、骨质疏松症以及神经退行性疾病。通过抑制前列腺素内过氧化物合酶-2的诱导，p38抑制剂已经用于疼痛控制领域。在呼吸系统的气道传导中，粘液纤毛系统充当首要的防御机制以将吸入的微粒或传染性物质移出肺中的气道。此外，气道流体中的物质限制微粒的毒性并阻止传染性物质的活动。咳嗽的物理机制将粘液排出气道通路(参见，例如“Foundation of Respiratory Care，”Pierson and Kacmarek，eds.(1992)Churchill Livingstone Inc.New York，New York；“Harrison’s Principlesof Internal Medicine”，Fauci等，eds.(1997)14th Edition，McGraw Hill，NewYork，New York)。粘液纤毛系统由纤毛上皮细胞、上皮杯形细胞，以及位于粘膜下腺中的浆液细胞和粘液细胞组成。纤毛被水性层(纤毛周围流体)环绕，所述的水性层由通过上皮的氯离子的主动转运以及水的被动运动分泌到气道通道内腔中形成。纤毛与漂浮在水性层中的粘液接触，并通过单一方向的推进运动使粘液向声门运动(参见Pierson和Kacmarek)。粘液由上皮杯形细胞以及粘膜下腺细胞产生并经脱粒后分泌到气道的内腔中。尽管粘液通常促进吸入微粒或传染性物质的清除，气道粘液分泌过多可能引起进行性气道阻塞。在外周气道中，咳嗽对清除分泌无效。并且，由于其小空间，包含许多杯形细胞的小气道易发生粘液堵塞气道的情形。气道分泌过多影响相当多的个体。分泌过多例如已经参与囊肿性纤维化，后者是世界上最常见的、致命的遗传性疾病之一。囊肿性纤维化为常染色体隐性疾病，该疾病引起气道粘膜细胞对膜氯离子通道的环-AMP-依赖性蛋白激酶活化无反应应答(Pierson和Kacmarek)。并发的电解质不平衡减少气道粘液的水合水平，从而在患有囊肿性纤维化的个体的肺中产生高度粘性的粘液。分泌过多阻塞囊肿性纤维化个体的空气通路，进而损害肺功能。患有过度分泌性肺疾病病人肺中高水平粘液的结果是，粘膜的清出下降。致病剂如细菌，例如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，通常在粘液中产生菌落，导致经常性的肺部感染。治疗气道分泌过多累及的个体的典型方法包括抗生素治疗、支气管扩张药(如，methylxantines、具有强β2肾上腺素刺激性质的拟交感神经药、抗胆碱能药)、利用全身性或吸入的皮质类固醇、经口服祛痰液化粘液，以及气雾给药“溶解粘液”剂，如水、高离子盐溶液(hyperonic saline solution)(参见Harrison’s，同上)。囊肿性纤维化较新的疗法为针对富含DANN的粘液或唾液施用DNAse(Shak，等(1990)Proc.Natl.Acad.(USA)879188-9192；Hubbard，R.C.等(1991)N.Engl.J.Med.326812)。此外，由敲打、振动以及排除组成的胸部物理疗法也可用来促进粘性粘液的清除。肺移植为严重粘膜分泌病人的最终选择。具体地，存在可以减少气道中粘液形成的特异性药物的需求。专利技术公开惊奇地发现经吸入给药的p38激酶抑制剂适于用于减少粘液分泌过多。因此，本专利技术涉及p38激酶抑制剂在制备用于治疗粘液分泌过多特别是囊肿性纤维化的可吸入药物组合物中的用途。可用于本专利技术范围的p38激酶抑制剂在本
中是公知的。合适的化合物公开在例如US5,716,972、US 5,686,455、US 5,656,644、US5,593,992、US 5,593,991、US5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137，5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499、US 6,277,989、US 6,340,685以及US 5,716,955以及PCT申请WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 本文档来自技高网...

【技术保护点】
ｐ３８激酶抑制剂在制备用于治疗粘液分泌过多的可吸入药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
EP 2002-4-5 02007699.81.p38激酶抑制剂在制备用于治疗粘液分泌过多的可吸入药物组合物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中粘液分泌过多与囊肿性纤维化相关联。3.根据权利要求1或2的用途，其中p38激酶抑制剂选自在US专利5,716,972、US 5,686,455、US 5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、5,658,903、US 5,739,143、US5,756,499、US 6,277,989、US 6,340,685以及US 5,716,955以及PCT申请WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 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01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139以及WO 01/36403中公开的化合物。5.根据权利要求4的用途，其中p38激酶抑制剂为式1的化合物 其中R1为4-吡啶基、嘧啶基、4-哒嗪基、1，2，4-三嗪-5-基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉-4-基环，所述的环被Y-Ra取代并任选地被其他的独立的取代基取代，所述的取代基选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单和二-C1-6烷基取代的氨基、N-杂环基环，该环具有5～7个环原子并任选地包括选自氧、硫或NR15、N(R10)C(O)Rb或NHRa的其他杂原子；Y为氧或硫；R4为苯基、萘-1-基或萘-基，或杂芳基，其任选被1或多个取代基取代，各取代基独立地选择，并且对4-苯基、4萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，为卤素、氰基、硝基、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、卤代的-C1-4烷基、C1-4烷基、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，并且对其他位置的取代，为卤素、氰基、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m″COR3、S(O)mR3、OR3、卤代的-C1-4烷基、C1-4烷基、(CR10R20)m″R10C(Z)R3、NR10S(O)m′R8、NR10S(O)m′NR7R17、ZC(Z)R3或(CR10R20)m″NR13R14；Z为氧或硫；n为1～10的整数；m为0，或1或2的整数；m’为1或2的整数；m”为0，或1～5的整数；v为0，或1～2的整数；R2为-C(H)(A)(R22)；A为任选取代的芳基、杂环基或杂芳基环，或A为取代的C1-10烷基；R22为任选取代的C1-10烷基；Ra为芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中各部分可任选被取代；Rb为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中各部分可任选被取代；R3为杂环基、杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，排除部分SR5为SNR7R17以及SOR5为SOH的情形；R6为氢、药用阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、芳基或C1-10烷酰基；R7和R17各自独立地选自氢或C1-4烷基或R7和R17与其相连的氮一起形成5～7员杂环基环，该环任选包含选自氧、硫或NR15的其他杂原子；R8为C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可任选被取代；R9为氢、C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些部分可任选被取代；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5～7员杂环，该环任选包含选自氧、硫或NR9的其他杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基、卤代的-C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基1-10烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳基1-10烷基；或其可药用盐。6.根据权利要求4的用途，其中p38激酶抑制剂为式2的化合物 其中R1为H、烷基(1-6C)或芳基烷基，任选在芳基上被1-3取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基(1-6C)、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R独立地为H或低级烷基(1-4C)；各R2独立地为烷基(1-6C)、卤素、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3或NO2，其中各R独立地为H或低级烷基(1-4C)；各l、m和n独立地为0、1或2；并且Ar为苯基、2-，3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基或苯并咪唑基，各基团任选任选被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、N-芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3或NO2取代，其中各R独立地为H或烷基(1-4C)，或其可药用盐。7.根据权利要求4的用途，其中p38激酶抑制剂为式3a、3b、3c或3d的化合物 或 以及其可药用盐，其中各Z1和Z2独立地为CR4或N；其中各R4独立地为选自H和烷基(1-6C)；其中所述的烷基任选地包括一或多个选自O、S和N的杂原子并且其中所述的烷基任选被一或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、＝O、5或6员饱和的碳环或包含1-2个N的杂环基环以及任选地包含1-2个N杂原子的6-员芳香环，其中前述任选取代基中的R为H或烷基(1-6C)；R1为 其中X1为CO、SO、CHOH或SO2；m为1；Y为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；n为0、1或2；Z3为N；X2为CH或CH2；以及Ar由1或2个直接偶联至X2的苯基部分组成，所述的1或2个苯基部分任选被取代基取代，所述的取代基选自卤素、硝基、烷基(1-6C)、链烯基(1-6C)、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR，(其中前述基团中的R为H或1-6C烷基)和苯基，自身任选被前述取代基取代；R2选自H和烷基(1-6C)；其中所述的烷基任选地包括一或多个选自O、S和N的杂原子，并且其中所述的烷基任选被一或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、(其中前述基团中的R为H或1-6C烷基)CN、＝O、5或6员饱和的碳环或包含1-2个N的杂环基环以及任选地包含1-2个N杂原子的6-员芳香环；R3为H、卤素、NO2、烷基(1-6C)、链烯基(1-6C)、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR或NROCR，其中R为H或烷基(1-6C)。8.根据权利要求4的用途，其中p38激酶抑制剂为式4的化合物 其中Ar1为选自吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃和噻吩的杂环基；并且其中Ar1可被1或多个R1、R2或R3取代；Ar2为苯基、萘基、喹啉、异喹啉、四氢萘基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、茚满基、茚基或吲哚，各基团任选被1～3个R2基团取代；L，连接基，为C1-10饱和的或不饱和的支链或直链碳链；其中一或多个亚甲基任选独立地被O、N或S替代；并且其中所述的连接基任选被0-2个氧代基团以及一或多个C1-4支链或直链烷基取代，所述烷基可被1或多个卤素原子取代；Q选自a)苯基、萘基、吡啶、嘧啶、哒嗪、咪唑、苯并咪唑、呋喃、噻吩、吡喃、二氮杂萘、噁唑并[4，5-b]吡啶以及咪唑并[4，5-b]吡啶，所述基团任选被1～3个基团取代，所述基团选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m以及苯基氨基，其中所述苯基环任选被1～2个选自卤素、C1-6烷基以及C1-6烷氧基的基团取代；b)四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧代环戊酮、1，3-二氧杂环己酮、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、环己酮、环己醇、五亚甲基硫醚、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、四亚甲基硫醚、四亚甲基亚砜以及四亚甲基砜，其任选被1～3个基团取代，所述的基团选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基、苯基氨基-C1-3烷基以及C1-3烷氧基-C1-3烷基；c)C1-6烷氧基、仲或叔胺，其中所述的氨基氮共价结合至选自C1-3烷基以及C1-5烷氧基烷基以及苯基的基团，其中该苯基环任选被1～2个基团取代，所述的基团选自卤素、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)r、苯基-S(O)t，其中所述的苯基环任选被1～2个选自卤素、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基的基团取代；R1选自(a)C3-10支链或直链烷基，其可任选地为部分或完全卤代的且任选被1～3个苯基、萘基或杂环基取代，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及异噻唑基；各苯基、萘基或选自上述基团的杂环被0～5个下述基团取代，所述的基团选自卤素、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、NH2C(O)以及二(C1-3)烷基氨基羰基；(b)C3-7环烷基，选自环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基和二环庚烷基，各基团任选地为部分或完全卤代的并且可任选地被1～3个C1-3烷基取代，或其中1～3个环亚甲基被独立地选自O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S和NH的基团替代的所述的环烷基类似的基团；(c)C3-10支链链烯基，其任选地为部分或完全卤代的并且任选被1～3个C1-5支链或直链烷基、苯基、萘基或杂环基取代，各杂环基独立地选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及异噻唑基，各苯基、萘基或杂环基被0～5个选自下述的基团中的取代基所取代卤素、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基和二环庚烷基、羟基、氰基、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、NH2C(O)、单-或二(C1-3)烷基氨基羰基；(d)C5-7环烯基，选自环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基以及二环庚烯基，其中所述的环烯基可任选地被1～3个C1-3烷基取代；(e)氰基；以及，(f)甲氧基羰基、乙氧基羰基以及丙氧基羰基；R2选自任选地为部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、乙酰基、芳酰基、任选地为部分或完全卤代的C1-4支链或直链烷氧基、卤素、甲氧基羰基以及苯基磺酰基；R3选自a)苯基、萘基或杂环基，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻喃基、肉啉基、蝶啶基、二氮杂萘基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌呤基以及吲唑基；其中所述的苯基、萘基或杂环基任选被1～5个选自下述基团中的取代基所取代C1-6支链或直链烷基、苯基、萘基、选自如上所述的基团的杂环、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基、二环庚烷基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、卤素、羟基、氰基、任选地为部分或完全卤代的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂芳氧基其中所述的杂环部分选自如上所述的基团、硝基、氨基、单-或二-(C1-3)烷基氨基、苯基氨基、萘基氨基、杂环基氨基其中所述的杂环基部分选自如上所述的基团、NH2C(O)、单-或二-(C1-3)烷基氨基羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3)烷基氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3)烷基氨基-S(O)2、R4-C1-5烷基、R5-C1-5烷氧基、R6-C(O)-C1-5烷基以及R7-C1-5烷基(R8)N；b)稠合的芳基，选自苯并环丁烷基、茚满基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烷基和苯并环庚烯基；或稠合的杂环基，选自环戊烯并吡啶、环己并吡啶、环戊并嘧啶、环己并嘧啶、环戊并吡嗪、环己并吡嗪、环戊并哒嗪、环己并哒嗪、环戊并喹啉、环己并喹啉、环戊并异喹啉、环己并异喹啉、环戊并吲哚、环己并吲哚、环戊并苯并咪唑、环己并苯并咪唑、环戊并苯并噁唑、环己并苯并噁唑、环戊并咪唑、环己并咪唑、环戊并噻吩和环己并噻吩；其中所述的稠合芳基或稠合杂环基环被0～3个独立地选自下述基团中的取代基取代苯基、萘基以及杂环基，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基和异噻唑基、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、卤素、氰基、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基其中所述的杂环基部分选自如上定义的基团、硝基、氨基、单-或二-(C1-3)烷基氨基、苯基氨基、萘基氨基、杂环基氨基其中所述的杂环基部分选自如上定义的基团、NH2C(O)、单-或二-(C1-3)烷基氨基羰基、C1-4烷基-OC(O)、C1-5烷基-C(O)-C1-4支链或直链烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3)烷基氨基-C1-5烷基、R9-C1-5烷基、R10-C1-5烷氧基、R11-C(O)-C1-5烷基和R12-C1-5烷基(R13)N；c)环烷基，选自环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基和二环庚烷基，其中环烷基可任选地为部分或完全卤代的并且可任选地被1～3个C1-3烷基取代；d)C5-7环烯基，选自环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基以及二环庚烯基，其中所述的环烯基可任选地被1～3个C1-3烷基取代；以及e)乙酰基、芳酰基、烷氧基羰基烷基或苯基磺酰基；f)任选地为部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基；或R1和R2一起可任选地形成稠合的苯基或吡啶基环，并且其中各R8、R13独立地为选自氢和任选地为部分或完全卤代的C1-4支链或直链烷基；各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R12独立地为选自吗啉、哌啶、哌嗪、咪唑和四唑；m＝0、1、2；r＝0、1、2；t＝0、1、2；X＝O或S以及其生理可接受酸或盐。9.根据权利要求4的用途，其中p38激酶抑制剂为式5的化合物 其中Ar1选自吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃和噻吩；其中Ar1可被1或多个R1、R2或R3取代；Ar2为苯基、萘基、喹啉、异喹啉、四氢萘基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、茚满基、茚基或吲哚，各基团任选被0～3个R2基团取代；X为a)C5-8环烷基或环烯基，任选被0-2个氧代基团或0-3个C1-4支链或直链烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基链取代；b)苯基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑基、吡啶、嘧啶、吡啶酮、二氢吡啶酮、马来酰亚胺、二氢马来酰亚胺、哌啶、哌嗪或吡嗪，各基团任选独立地被0-3个C1-4支链或直链烷基、C1-4烷氧基、羟基、腈、单-或二-(C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m或卤素取代；Y为化学键或任选部分或完全卤代的C1-4饱和的或不饱和的支链或直链碳链，其中一或多个亚甲基任选被O、NH、S(O)、S(O)2或S替换并且其中Y任选独立地被0-2个氧代基团以及一或多个可被1或多个卤素原子取代的C1-4支链或直链烷基取代；Z为a)苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、咪唑、呋喃、噻吩、吡喃，所述的基团任选被1～3个选自下列基团中的取代基取代卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、COOH和苯基氨基，其中苯基环任选被1～2个选自卤素、C1-6烷基以及C1-6烷氧基中的取代基取代；b)四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二氧杂环己酮、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫吗啉、硫吗啉亚砜、哌啶、哌啶酮、哌嗪、四氢嘧啶酮、环己酮、环己醇、五亚甲基硫醚、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、四亚甲基硫醚、四亚甲基亚砜或四亚甲基砜，各基团任选被1～3个选自下述基团中的取代基所取代腈、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基、苯基氨基-C1-3烷基以及C1-3烷氧基-C1-3烷基；c)C1-6烷氧基、仲或叔胺，其中氨基氮共价结合至选自C1-3烷基、C1-5烷氧基烷基、吡啶基-C1-3烷基、咪唑基-C1-3烷基、四氢呋喃基-C1-3烷基、苯基氨基中的基团，其中苯基环任选被1～2个卤素、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m和苯基-S(O)m取代，其中所述的苯基环任选被1～2个卤素、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基取代；R1为a)C3-10支链或直链烷基，任选部分或完全卤代并且任选被1～3个选自下列基团中的取代基所取代苯基、萘基或杂环基，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及异噻唑基；各苯基、萘基或选自本段中记载的上述基团的杂环被0～5个选自下列基团中的取代基取代卤素、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、腈、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、NH2C(O)和二(C1-3)烷基氨基羰基；b)C3-7环烷基，选自环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基和二环庚烷基，各基团任选地为部分或完全卤代并任选地被1～3个C1-3烷基取代，或其中1～3个环亚甲基被独立地选自O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S和NH中的基团替代的所述的环烷基的类似的基团；c)C3-10支链链烯基，任选部分或完全卤代并任选被1～3个C1-5支链或直链烷基、苯基、萘基或杂环基取代，各杂环基独立地选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及异噻唑基，并且各苯基、萘基或杂环基被0～5个选自下列基团中的取代基所取代卤素、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基、二环庚烷基、羟基、腈、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、NH2C(O)以及单-或二(C1-3)烷基氨基羰基；d)C5-7环烯基，选自环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基以及二环庚烯基，其中所述的环烯基任选被1～3个C1-3烷基取代；e)腈；或f)C1-6支链或直链烷氧基羰基、C1-6支链或直链烷基氨基羰基、C1-6支链或直链烷基羰基氨基-C1-3-烷基；R2为任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、乙酰基、芳酰基、任选部分或完全卤代的C1-4支链或直链烷氧基、卤素、甲氧基羰基或苯基磺酰基；R3为a)苯基、萘基或杂环基，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻喃基、肉啉基、蝶啶基、二氮杂萘基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌呤基以及吲唑基，其中所述的苯基、萘基或杂环基任选被1～5个选自下述基团中的取代基取代苯基、萘基、选自本段中记载的上述基团的杂环、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、卤素、羟基、腈、任选地为部分或完全卤代的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂芳氧基其中所述的杂环部分选自本段中记载的上述基团、硝基、氨基、单-或二-(C1-3)烷基氨基、苯基氨基、萘基氨基、杂环基氨基其中所述的杂环基部分选自本段中记载的上述基团、NH2C(O)、单-或二-(C1-3)烷基氨基羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3)烷基氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3)烷基氨基-S(O)2、R4-C1-5烷基、R5-C1-5烷氧基、R6-C(O)-C1-5烷基以及R7-C1-5烷基(R8)N、羧基-单-或二-(C1-5)-烷基-氨基；b)稠合的芳基，选自苯并环丁烷基、茚满基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烷基以及苯并环庚烯基；或稠合的杂环基，选自环戊烯并吡啶、环己并吡啶、环戊并嘧啶、环己并嘧啶、环戊并吡嗪、环己并吡嗪、环戊并哒嗪、环己并哒嗪、环戊并喹啉、环己并喹啉、环戊并异喹啉、环己并异喹啉、环戊并吲哚、环己并吲哚、环戊并苯并咪唑、环己并苯并咪唑、环戊并苯并噁唑、环己并苯并噁唑、环戊并咪唑、环己并咪唑、环戊并噻吩和环己并噻吩；其中所述的稠合芳基或稠合杂环基环被0～3个独立地选自下述基团中的取代基所取代苯基、萘基以及杂环基，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基和异噻唑基，任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、卤素、腈、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基其中所述的杂环基部分选自本段中记载的上述基团、硝基、氨基、单-或二-(C1-3)烷基氨基、苯基氨基、萘基氨基、杂环基氨基其中所述的杂环基部分选自本段中记载的上述基团、NH2C(O)、单-或二-(C1-3)烷基氨基羰基、C1-4烷基-OC(O)、C1-5烷基-C(O)-C1-4支链或直链烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3)烷基氨基-C1-5烷基、R9-C1-5烷基、R10-C1-5烷氧基、R11-C(O)-C1-5烷基和R12-C1-5烷基(R13)N；c)环烷基，选自环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基以及二环庚基，其中环烷基任选部分或完全卤代并任选被1～3个C1-3烷基取代；d)C5-7环烯基，选自环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基以及二环庚烯基，其中所述的环烯基任选被1～3个C1-3烷基取代；e)乙酰基、芳酰基、烷氧基羰基烷基或苯基磺酰基；或f)任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基；或R1和R2一起可任选地形成稠合的苯基或吡啶基环；各R8和R13独立地为选自氢和任选地为部分或完全卤代的C1-4支链或直链烷基；各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R12独立地为选自吗啉、哌啶、哌嗪、咪唑和四唑；m为0、1或2；W为O或S以及其可药用衍生物。10.根据权利要求4的用途，其中p38激酶抑制剂为式5a的化合物 其中Ar1为吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃和噻吩；其中Ar1任选被一或多个R1、R2或R3取代；Ar2为苯基、萘基、喹啉、异喹啉、四氢萘基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、茚满基、茚基和吲哚，各基团任选被0～3个R2基团取代；X为C5-8环烷基或环烯基，任选被1或2个氧代基团或1～3个C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基链取代，各基团可为支链或直链；苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、二氢吡啶酮基、马来酰亚胺基、二氢马来酰亚胺基、哌啶基、苯并咪唑、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、哌嗪基、哒嗪基或吡嗪基；各基团任选独立地被1～3个C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、腈、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(C1-3烷基氨基)羰基、NH2C(O)、C1-6烷基-S(O)m或卤素取代；Y为化学键或任选部分或完全卤代的C1-4饱和的或不饱和的支链或直链碳链，其中一或多个C原子任选被O、N或S(O)m替换并且其中Y任选独立地被1或2个氧代基团、腈、苯基、羟基或1或多个C1-4烷基取代，所述烷基任选被一或多个卤素原子取代；Z为芳基、茚满基、杂芳基，所述杂芳基选自苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基以及吡喃基，杂环选自哌嗪基、四氢嘧啶酮基、环己酮基、环己酰基、2-氧杂-或2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、五亚甲基硫基、五亚甲基亚砜基、五亚甲基磺酰基、四亚甲基硫基、四亚甲基亚砜基或四亚甲基磺酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧代环戊酮基、1，3-二氧杂环己酮基、1，4-二氧杂环己基、吗啉代、硫吗啉代、硫吗啉代亚砜基、硫吗啉代磺酰基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基以及二氧代环戊基，前述各Z基团任选被1～3个选自下述基团中的取代基取代卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、芳酰基、杂芳酰基、杂环C1-3酰基其中所述的杂芳基以及杂环如本段中前面定义、C1-3酰基、氧代、羟基、吡啶基-C1-3烷基、咪唑基-C1-3烷基、四氢呋喃基-C1-3烷基、腈-C1-3烷基、腈、羧基、苯基，其中苯基环任选被1～2个卤素、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基、氨基-S(O)m、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m取代，其中所述的苯基环任选被1～2个卤素、C1-6烷氧基、羟基、卤素或单-或二-(C1-3烷基)氨基取代；或Z任选被1～3个氨基、氨基羰基或氨基-C1-3烷基取代，其中N原子任选独立地被氨基C1-6烷基、C1-3烷基、芳基C0-3烷基、C1-5烷氧基C1-3烷基、C1-5烷氧基、芳酰基、C1-3酰基、C1-3烷基-S(O)m-或芳基C0-3烷基-S(O)m-为单-或二-取代，连接至氨基的前述各烷基以及芳基任选被1～2个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基取代；或Z任选被1～3个如本段中前面所述的芳基、杂环或杂芳基取代，各取代基反过来任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或Z为羟基、羟基C1-3烷基、卤素、腈、氨基，其中N原子任选独立地被C1-6烷基、氨基C1-6烷基、芳基C0-3烷基、C1-5烷氧基C1-3烷基、C1-5烷氧基、芳酰基、C1-3酰基、C1-3烷基-S(O)m-、芳基C0-3烷基-S(O)m-、腈C1-4烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基单-或二-取代，连接至氨基的前述各烷基以及芳基任选被1～2个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基、C1-6烷氧基杂芳基C0-3烷基、杂芳基C0-3烷基或杂环C0-3烷基取代，其中所述的杂芳基以及杂环如本段前面所定义，或Z为支链或直链C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3酰基氨基、腈C1-4烷基、C1-6烷基-S(O)m和苯基-S(O)m，其中苯基环任选被1～2个卤素、C1-6烷氧基、羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基取代；R1为a)C1-10支链或直链烷基，任选地部分或完全卤代的并任选被1～3个苯基、萘基或选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及异噻唑基的杂环基取代；各苯基、萘基或选自上述基团的杂环被0～5选自下列基团中的取代基所取代卤素、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、腈、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、NH2C(O)和二(C1-3)烷基氨基羰基；b)C3-7环烷基，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基以及二环庚基，各基团任选部分或完全卤代并任选被1～3个C1-3烷基取代，或其中1～3个环亚甲基被独立地选自O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S和NH的基团所替代的所述的环烷基的类似基团；c)C3-10支链链烯基，任选部分或完全卤代并任选被1～3个C1-5支链或直链烷基、苯基、萘基或杂环基取代，各杂环基独立地选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基以及异噻唑基，并且各苯基、萘基或杂环基被0～5个选自下列基团中的取代基所取代卤素、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、二环戊烷基、二环己烷基、二环庚烷基、羟基、腈、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、NH2C(O)以及单-或二(C1-3)烷基氨基羰基；d)C5-7环烯基，选自环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基以及二环庚烯基，其中所述的环烯基任选被1～3个C1-3烷基取代；e)腈；或f)C1-6支链或直链烷氧基羰基、C1-6支链或直链烷基氨基羰基、C1-6支链或直链烷基羰基氨基-C1-3-烷基；R2为C1-6支链或直链烷基，任选部分或完全卤代并任选被腈取代，或R2为乙酰基、芳酰基、任选地部分或完全卤代的C1-4支链或直链烷氧基、卤素、甲氧基羰基或苯基磺酰基；R3为a)苯基、萘基或杂环基，所述的杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻喃基、肉啉基、蝶啶基、二氮杂萘基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌呤基以及吲唑基，其中所述的苯基、萘基或杂环基任选被取代1～5个选自下列基团中的取代基所取代苯基、萘基、选自本段中记载的上述基团的杂环、任选部分或完全卤代的C1-6支链或直链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、卤素、羟基、氧代、腈、任选部分或完全卤代的C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-5烷基、C1-3硫代烷基、C1-3硫代烷基C1-5烷基、苯氧基、萘氧基、杂芳氧基其中所述的杂环部分选自本段中记载的上述基团、硝基、氨基、单-或...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯吉特琼，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]