用于治疗癌症的DNA损伤修复抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及认同在HR依赖的DNA?DSB修复缺陷细胞中碱基切除修复途径的抑制是选择性致死的。在此提供涉及使用靶向碱基切除修复组分(如PARP)的抑制剂来治疗HR依赖的DNA?DSB修复缺陷的癌症的方法和手段。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

DNA damage repair inhibitors for the treatment of cancer

The present invention relates to the identification that the inhibition of the base excision repair pathway is selective lethal in HR dependent DNA DSB repair deficient cells. Herein, methods and means are provided for treating inhibitors of HR dependent DNA, DSB repair defective cancers, using inhibitors of targeted base excision repair components (e.g., PARP).

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在癌细胞、特别是同源重组(HR)依赖的DNA双链断裂(DSB)修复缺陷 的癌细胞中诱导细胞致死现象。
技术介绍
细胞中DNA损伤的有效修复依赖于感应损伤然后向下游效应子传导损伤信号的 机制，该机制在细胞周期关卡停滞并修复DNA损伤。细胞含有许多不同的信号和效应子途 径，介导不同类型的DNA损伤修复。这些途径包括碱基切除修复(BER)、同源重组(HR)依赖 的DNA双链断裂(DSB)修复、非同源末端连接(NHEJ)、核苷酸切除修复(NER)、碱基切除修 复(BER)和错配修复(MMR)。关于多种DNA修复途径之间的相互作用和相互依赖仍然知之 甚少。专利技术_既述本专利技术人发现，例如通过抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)的BER途径的抑制对HR 依赖的DNA DSB修复途径缺陷的那些癌细胞是选择性致死的。这在癌症疾病治疗中具有重要意义。本专利技术的一方面提供碱基切除修复途径抑制剂在制造用于治疗个体癌症的药物 中的用途，其中所述癌症是HR依赖的DNA DSB修复活性缺陷的。治疗个体中癌症的方法可以包括给所述个体施用碱基切除修复途径抑制剂，其 中所述癌症是HR依赖的DNA DSB修复途径缺陷的。癌症可以包含一种或多种癌细胞，相对于正常细胞，所述癌细胞由所述第二个修 复途径修复DNA的能力降低或丧失。HR依赖的DNA DSB修复途径通过同源机制重新形成连续的DNA螺旋而修复DNA 中的双链断裂(DSB) (K. K. Khanna 和 S. P. Jackson, Nat. Genet. 27 (3) :247_254 (2001))。 HR 依赖的 DNA DSB 修复途径组分包括 ATM(NM_000051)、RAD51 (NM_002875)、 RAD51L1 (NM_002877)、RAD51C (NM_002876)、RAD51L3 (NM_002878)、DMCl (NM_007068)、 XRCC2(NM_005431)、 XRCC3(NM_005432)、 RAD52(NM_002879)、 RAD54L(NM_003579)、 RAD54B(NM_012415)、BRCAl (NM_007295)、BRCA2 (NM_000059)、RAD50 (NM_005732)、MRE 11A(NM_005590)和NBSl (NM_002485)。涉及HR依赖的DNA DSB修复途径的其它蛋白质包 括调节因子，例如 EMSY(Hughes-Davies 等，Cell，第 115 卷，第 523-535 页)。碱基切除修复(BER)途径修复DNA单链断裂和缺口，并去除特定的损伤碱基。 聚ADP核糖聚合酶(PARP)和连接酶的相继作用填充DNA螺旋中的缺口。(K. K. Khanna 禾口 S.P.Jackson，Nat. Genet. ,27(3) :247_254 (2001) ；F. Dantzer 等，Biochemistry 39， 7559-692000 J. H. Hoeijmakers, Nature 411 366-74 (2001))。碱基切除修复抑制剂可以抑制碱基切除修复途径的任一个组分。BER途径组分包括UNG (NM_003362)、 SMUGl (NM_014311)、MBD4(NM_003925)、TDG(NM_003211)、OGGl(NM_002542)、 MYH(NM_012222)、NTHLl(NM_002528)、MPG(NM_002434)、NEILl (NM_024608)、 NEIL2 (NM_145043)、NEIL3 (NM_018248)、APEl (NM_001641)、APE2 (NM_014481)、 LIG3 (NM_013975)、XRCCl (NM_006297)、ADPRT (PARPl) (NM_0016718)禾口 ADPRTL2 (PARP2) (NP_005475)。BER抑制剂与DNA损伤剂组合可以用于治疗HR依赖的DNA DSB修复缺陷的癌症。 优选以不存在BER抑制剂时对细胞不致死的剂量或制剂使用DNA损伤剂。下文描述了合适 的损伤DNA的化学治疗剂。在一些优选的实施方案中，可以采用哺乳动物酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂 (D' Amours 等，(1999) Biochem. J. 342 :249_268)。PARP 抑制剂因此可用于治疗 HR 依赖的 DNA DSB修复缺陷的癌症。治疗个体中HR依赖的DNA DSB修复缺陷的癌症的方法可以包括给所述个体施用 PARP抑制剂。PARP抑制剂可用于制造治疗个体中癌症的药物，其中所述癌症是HR依赖的DNA DSB修复缺陷的。PARP抑制剂在下文有更加详细的说明。HR依赖的DNA DSB修复缺陷的癌症可以包括一种或多种癌细胞或由一种或多种 癌细胞组成，相对于正常细胞，所述癌细胞通过该途径修复DNA DSB的能力降低或丧失，即 所述一种或多种癌细胞中HR依赖的DNADSB修复途径的活性可能降低或丧失。HR依赖的DNA DSB修复缺陷的癌症个体的一种或多种癌细胞中，HR依赖的DNA DSB修复途径中一个或多个组分的活性可能丧失。HR依赖的DNA DSB修复途径组分在本领 域已充分表征(见例如Wood等，(2001) Science 291 1284-1289)，并包括上文所列组分。在一些优选的实施方案中，癌细胞可能具有BRCAl和/或BRCA2缺陷表型，即癌 细胞中BRCAl和/或BRCA2活性降低或丧失。具有该表型的癌细胞可能是BRCAl和/或 BRCA2缺陷的，即通过例如编码核酸中的突变或多态性，或通过编码调节因子的基因(例如 编码BRCA2调节因子的EMSY基因)的突变或多态性，可以降低或丧失癌细胞中BRCAl和/ 或BRCA2的表达和/或活性(Hughes-Davies等，Cell，第115卷，第523-535页)。BRCAl和BRCA2是已知的肿瘤抑制因子，其野生型等位基因在杂合体携带者中 常常丢失(Jasin M. Oncogene. 2002Dec 16 ；21 (58) =898I-93 ;Tutt 等，Trends Mol Med. (2002) 8 (12) 571-6)。本领域充分表征了 BRCAl和/或BRCA2突变与乳腺癌的关系(Radice P J Exp Clin Cancer Res. 2002S印；21 (3Suppl) :9_12)。也已知编码 BRCA2 结合因子的 EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌有关。BRCAl和/或BRCA2突变携带者也具有升高的卵巢、前列腺和乙酰癌症危险。在一些实施方案中，个体中的癌症疾病可能先前已经被鉴定为HR依赖的DNA DSB 修复缺陷的癌症。在另一些实施方案中，在此所述的方法可以包括鉴定个体中的癌症疾病为HR依 赖的DNA DSB修复缺陷的步骤。例如，可以通过在从个体获得的样品中的一种或多种癌细胞中测定HR依赖的DNADSB修复途径活性、或通过测定该途径中一个或多个组分的活性，将癌症鉴定为HR依赖的 DNA DSB修复缺陷的癌症。可以相对于正常(例如非癌症)细胞(优选来自相同组织)测 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．聚（ＡＤＰ－核糖）聚合酶（ＰＡＲＰ）抑制剂在制备在治疗个体癌症的方法中使用的药物中的用途，其中所述癌症是ＨＲ依赖的ＤＮＡ　ＤＳＢ修复途径缺陷的，其中所述ＰＡＲＰ抑制剂选自：尼克酰胺类化合物、非３－氨基苯甲酰胺的苯甲酰胺类化合物、异喹啉酮类化合物、二氢异喹啉酮类化合物、非苯并咪唑－羧酰胺类的苯并咪唑类化合物、非三环内酰胺吲哚类的吲哚类化合物、２，３－二氮杂萘酮类化合物、非喹唑啉－４－［３Ｈ］－酮类的喹唑啉酮类化合物、异吲哚啉酮类化合物、菲啶类化合物、非６（５Ｈ）菲啶酮的菲啶酮类化合物、苯并吡喃酮类化合物、不饱和羟肟酸衍生物、哒嗪类化合物、咖啡因、茶碱和胸苷。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿什沃斯，S·杰克逊，N·马丁，G·史密斯，
申请(专利权)人：库多斯药物有限公司，癌症研究所，
类型：发明
国别省市：GB