改善脑功能的药物组合物及其用途制造技术

当与具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的化合物联用时，由式［１］表示的烷基醚衍生物或其盐以协同作用方式提高抗低氧作用，在一般通式［１］表示的烷基醚衍生物或其盐中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ｍ和ｎ各自如本说明书中所定义。因此，所述组合用作改进脑功能的方法。含有如上所述的化合物组合的药物组合物用于治疗和预防因缺血性脑病和脑中风作用后脑血管性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病中发生的大脑内乙酰胆碱神经机能减退或选择性细胞死亡导致的记忆障碍。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于改善脑功能的含有烷基醚衍生物和具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物的药物组合物，并涉及使用烷基醚衍生物与具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物的组合改善脑功能的方法。
技术介绍
一般认为，在脑血管疾病或多种神经元变性疾病的后遗症中，大脑神经元机能障碍和大脑神经元死亡紧密相关。特别在脑血管性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病和缺血性大脑损伤的后遗症以及大脑卒中，看起来存在因大脑内乙酰胆碱神经元机能减退或选择性神经元死亡导致的记忆受损。作为对这种记忆受损进行症状治疗的药物，例如，使用具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物，诸如他克林、多奈哌齐等。另一方面，将抗低氧活性用于评价体外神经保护活性，且据报导，在体内实验中，具有神经保护活性的化合物也表现出与上述相同的作用[《(纽约科学院年鉴》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)，Vol.890，406-420页，1999]。此外，据报导使用激活大脑内乙酰胆碱神经元的化合物并使用表现出乙酰胆碱酯酶抑制活性的他克林(1，2，3，4-四氢-9-吖啶胺盐酸盐)证实了抗低氧活性[《(日本药理学杂志》(Jpn.J.Pharmacol.)，Vol.62，81-86页，1993]。因此，可以将用于研究体内抗低氧活性的工作看作用于评价具有神经保护作用和大脑内乙酰胆碱神经元激活作用之一或具有这两种作用的化合物的方法。将描述在JP 3-232830A和JP 4-95070A中的1，2-乙二醇衍生物或其盐为用作改善脑功能的活性剂的化合物，特别是(R)-1-{苯并[b]噻吩-5-基}-2-[2-(N，N-二乙氨基}乙氧基]乙醇盐酸盐(下文称作T-588)为优选的化合物。据报导T-588具有抗低氧活性和抗遗忘活性并促进大脑内乙酰胆碱的释放(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE，摘要，Vol.21，947页，1995)。还已知T-588表现出对因淀粉样-β-蛋白导致的神经元死亡的预防作用(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE，摘要，Vol.24，228页，1998)，且T-588表现出对神经生长因子功能的增强作用(WO96/12717)。然而，对T-588改善脑功能的作用且特别是对改善抗低氧作用的化学物质及其方法尚未报导。目前，根据预防脑血管性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病和缺血性大脑损伤中的后遗症以及脑卒中中大脑内乙酰胆碱神经元机能减退或选择性神经元死亡的观点，研究了具有神经保护活性的化合物。然而，这些化合物的治疗作用尚未得到充分了解。尽管乙酰胆碱酯酶抑制药物，诸如他克林、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)等作为改善脑功能的药物，包括治愈阿尔茨海默病的药物业已市售，但是这些药物在不良反应方面存在问题，因为它们中的某些具有肝毒性，而另一些存在伴随激活非中枢神经系统的乙酰胆碱神经元的不良反应。因此，为了达到减轻乙酰胆碱酯酶抑制药物的不良反应的目的，例如，尝试使用脑循环代谢改善药、诸如艾地苯醌(Idebenone)与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合(JP 10-259126A)，或具有神经生长因子类活性的化合物(SR57746A)与乙酰胆碱酯酶抑制剂(WO99/25363)的组合等。本专利技术的公开内容在进行深入研究后，本专利技术者发现可以通过使用具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物与下式[1]表示的烷基醚衍生物或其盐(包括T-588)的组合以协同作用方式改善抗低氧活性 其中R1表示取代或未被取代的杂环基；R2表示氢原子或羟基；R3和R4可以相同或不同，它们各自表示取代或未被取代的烷基；或R3和R4与R3和R4连接的氮原子共同结合成取代或未被取代的环氨基；m表示1-5的整数；且n表示1-6的整数。基于联用式[1]的烷基醚衍生物或其盐与具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物可以作为改善脑功能的知识，完成了本专利技术。下面具体解释本专利技术。除非另有说明，本说明书中所用的技术术语具有下列含义。卤原子指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基指的是直链或支链C1-12烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；低级烷基指的是直链或支链C1-6烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等；烷氧基指的是直链或支链C1-12烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；低级烷氧基指的是直链或支链C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；链烯基指的是C2-12链烯基，诸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；低级链烯基指的是C2-6链烯基，诸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；链烯氧基指的是C2-12链烯氧基，诸如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基等；低级链烯氧基指的是C2-6链烯氧基，诸如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；炔基指的是C2-6炔基，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等；环烷基指的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基；烷硫基指的是C1-12烷硫基，诸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；低级烷硫基指的是C1-6烷硫基，诸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等；芳基指的是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和茚基；芳氧基指的是苯氧基、萘氧基、2，3-二氢化茚氧基和茚氧基；芳-低级烷基指的是芳-C1-6烷基，诸如苄基、二苯基甲基、苯乙基等；芳-低级链烯基指的是芳-C2-6链烯基，诸如肉桂基等；芳-低级烷氧基指的是芳-C1-6烷氧基，诸如苯基甲氧基、萘基甲氧基等；芳-低级烷硫基指的是芳-C1-6烷硫基，诸如苯基甲硫基、萘基甲硫基等；低级亚烷二氧基指的是C1-6亚烷二氧基，诸如亚甲二氧基、亚乙二氧基等；低级酰基指的是C1-6酰基，诸如甲酰基、乙酰基、乙基羰基等；芳酰基指的是芳基羰基，诸如苯甲酰基、萘基羰基等；芳-低级链烯酰基指的是芳-C2-6链烯酰基，诸如肉桂酰基等；低级烷基磺酰基指的是C1-6烷基磺酰基，诸如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基等；芳基磺酰基指的是苯基磺酰基、对甲苯磺酰基、萘基磺酰基等；低级烷基磺酰氧基指的是C1-6烷基磺酰氧基，诸如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基等；芳基磺酰氧基指的是苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基等；芳-低级烷基磺酰基指的是芳-C1-6烷基磺酰基，诸如苄基磺酰基等；低级烷基磺酰氨基指的是C1-6烷基磺酰氨基，诸如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等；芳基磺酰氨基指的是苯基磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基和萘基磺酰氨基等；环氨基指的是具有4-7元环、稠合环或交联环的环氨基，所述的环含有至少一个氮原子作为构成所述环的杂原子，且可以另外含有至少一个氧原子或硫原子，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于改善脑功能的药物组合物，包括下列组分（Ａ）和（Ｂ）：组分（Ａ）：下式表示的烷基醚衍生物或其盐：Ｒ↑［１］－＊Ｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊其中Ｒ↑［１］表示取代或未被取代的杂环基； Ｒ↑［２］表示氢原子或羟基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，它们各自表示取代或未被取代的烷基；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］连接的氮原子共同结合成取代或未被取代的环氨基；ｍ表示１－５的整数；且ｎ表示１－６的整数； 组分（Ｂ）：与组分（Ａ）不同的具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物或其盐。

【技术特征摘要】
JP 2002-6-14 173483/20021.用于改善脑功能的药物组合物，包括下列组分(A)和(B)组分(A)下式表示的烷基醚衍生物或其盐 其中R1表示取代或未被取代的杂环基；R2表示氢原子或羟基；R3和R4可以相同或不同，它们各自表示取代或未被取代的烷基；或R3和R4与R3和R4连接的氮原子共同结合成取代或未被取代的环氨基；m表示1-5的整数；且n表示1-6的整数；组分(B)与组分(A)不同的具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物或其盐。2.权利要求1的用于改善脑功能的药物组合物，其中在组分(A)的式中，R1、R2、R3、R4、m和n满足下列条件(1)-(3)中的任意一个(1)烷基醚衍生物或其盐，其中R1为可以被选自卤原子、烷基和苯基的基团取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2为羟基；R3为烷基；R4为可以被烷氧基取代的苯基取代的烷基；或R3和R4与R3和R4连接的氮原子共同结合成吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环；m为1；且n为2；(2)烷基醚衍生物或其盐，其中R1为可以被选自下列的基团取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基卤原子、可以被羟基取代的烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、羟基、烷硫基、苯基和吡啶基；R2为氢原子；R3为可以被选自下列的基团取代的烷基可以被卤原子、烷氧基或硝基取代的苯基、任选被保护的羟基、烷氨基和炔基；R4为可以被苯基取代的烷基；m为1；且n为2-3；(3)烷基醚衍生物或其盐，其中R1为可以被选自卤原子、烷基和苯基的基团取代的苯并噻吩基或苯并呋喃基；R2为氢原子；R3或R4为可以被选自羟基、任选被保护的氨基和烷氨基的基团取代的烷基；或R3和R4与R3和R4连接的氮原子共同结合成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环；m为1；且n为2-3。3.权利要求1或2的用于改善脑功能的药物组合物，其中组分(B)为至少一种选自他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、石杉碱、依匹达克林...

【专利技术属性】
技术研发人员：中田恭史，中川昌也，小野哲，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]