使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合药物制造技术

本发明专利技术涉及是５－羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对５－羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及5-羟色胺再摄取抑制剂与GABAB受体拮抗剂的组合。因此，本专利技术涉及某些化合物，并涉及用于治疗抑郁症和其它情感障碍的具有5-羟色胺再摄取抑制活性和GABAB拮抗、部分激动或反向激动活性的化合物的组合物。联合的5-羟色胺再摄取抑制作用和GABAB拮抗、部分激动或反向激动作用可存在于同一化学实体中或存在于两个独立的化学实体中。背景选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(此后被称作SSRI)已经成为抑郁症、某些形式的焦虑症和社会恐怖症的首选疗法，这是因为与传统的三环抗抑郁剂相比，它们有效而且可被很好地耐受，并具有有利的安全分布。然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，对SSRI没有反应的相当多，高达30％。另外，在抗抑郁治疗中常常被忽略的因素是顺应性，其对促进患者继续接受药物治疗的影响十分显著。首先，SSRI的治疗作用会有延迟。有时，在治疗的前几周，症状甚至会变得更糟。第二，性功能障碍是所有SSRI的普遍副作用。不解决这些问题，抑郁症和焦虑症的药物治疗不可能取得实质性的进展。为了解决无-应答，精神病学家有时会利用增强策略。抗抑郁疗法的增强可通过情绪稳定剂，如碳酸锂或碘赛罗宁的共同-给药或利用电击疗法而实现。1993年，用吲哚洛尔进行的增强策略由Artigas等人在TrendsPharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述。Artigas的想法是以动物大脑内的微量透析实验为基础的。事实上，随后由Blier及同事建立在脱敏假设上的神经化学研究表明抗抑郁剂治疗作用的延迟与5-HT自身受体的逐渐脱敏有关(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7 suppl.6，24S-35S)。他们假设的重点是SSRI对控释体树自身受体(5-HT1A)的作用限制了5-HT在末端区域中的释放，并因此限制了那些区域中的5-HT摄取抑制作用。这一点可由大鼠的微量透析实验得到支持，该实验表明由单一剂量SSRI引起的胞外5-HT增加是通过5-HT1A自身受体拮抗剂的共同给药而增强的(Invernizzi等人，Brain Res，1992，584，p 322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。抑制5-羟色胺再摄取的化合物与5-HT1A受体拮抗剂联合给药的作用已经在若干研究中被评价(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070，Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在这些研究中，人们发现5-HT1A受体拮抗剂可消除对由5-羟色胺再摄取抑制剂诱导的5-HT神经传递的最初阻碍，并因此产生5-HT传递的立即加强和治疗作用的迅速起效。已经提交过若干包括5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合用于治疗抑郁症的用途的专利申请(见，例如EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。增加末端5-HT的另一种方法是阻断5-HT1B自身受体。大鼠的微量透析实验已经确实显示出由西酞普兰所致的海马5-HT增加可被GMC 2-29，一种实验性5-HT1B受体拮抗剂加强。还提交过若干包括SSRI和5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合的专利申请(WO 97/28141、WO 96/03400、EPA-701819和WO99/13877)。γ-氨基丁酸(GABA)是脑中最重要的抑制性神经递质；所有中枢神经突触中有高达50％是GABA-能的(Paredes R.G.& Agmo A.，Neuroscience and Biobehavioural Reviews，vol 16pp 145-170(1992))。去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)均受到GABA的抑制控制(Haefely W.GABA在抗焦虑药/抗抑郁药作用中的功用，ElliottM.M.，Heal D.J.& Marsden C.A.(eds)，pp151-168，John Wiley &Sons，New York(1992))。GABA受体有两种亚型，GABAA和GABAB，它们已经被广泛研究，而且它们对5HT神经功能和释放的影响已经完成。因此，用激动剂末西模刺激GABAA受体可降低缝核中的5-HT细胞活性& 5-HT释放(Tao R.& Auerbach S.B.J.Psychopharmacology vol 14(2)pp 100-113(2000))且GABAA受体的阻断可增加发放且随后升高胞外5-HT水平(见下面-毕扣扣灵& Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119pp 1375-1384(1996))。GABAB激动剂巴氯芬可减少缝中的5-HT和前脑中的减少(TaoR.等人，British Journal of Pharmacology vol 119pp1375-1384(1996))且当通过它自身给药时，GABAB拮抗剂phaclofen对缝(Abellán M.T.等人，Neuroreport vol 11pp941-945(2000)；Tao R.等人，BritishJournal of Pharmacology vol 119pp1375-1384(1996))或前脑(见下面& Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119pp 1375-1384(1996))中的5-HT水平均没有影响。然而，中枢给药到海马中或全身给药的phaclofen显示出可显著增加西酞普兰对胞外5-HT水平的作用，正如在这里报告的调查结果中所证实的那样。本专利技术现在已经吃惊地发现GABAB拮抗剂可增强SSRI对胞外5-HT水平的作用。因此提出了SSRI和GABAB拮抗剂或具有5-HT再摄取抑制性和GABAB拮抗性的分子的组合较之单独的SSRI具有更好的功效和更迅速的起效。要求保护对任何GABAB剪接变体，包括但不限于GABABR1a和GABABR1B的拮抗作用。本专利技术包括存在于分开的分子或同一分子中的SSRI+GABAB拮抗剂。因此本专利技术提供了GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于与5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)联合使用的药物组合物中的用途。本专利技术涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。本专利技术还涉及GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于增强和/或提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
是５－羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是ＧＡＢＡ↓［Ｂ］受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对５－羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
DK 2002-6-20 PA200200943;US 2002-6-20 60/390,8511.是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。2.GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于与5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用的药物组合物中的用途。3.GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于增强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂治疗作用的更迅速起效的药物组合物中的用途。4.根据权利要求2-3任何一项所述的用途，其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对SRI有反应的任何其它病症。5.是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。6.根据权利要求1-5任何一项所述的用途，其中使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。7.根据权利要求1-5任何一项所述的用途，其中使用对GABAB受体有选择性的化合物。8.根据权利要求1-5或7任何一项所述的用途，其中使用GABAB受体的拮抗剂或反向激动剂。9.根据权利要求8所述的用途，其中使用GABAB受体拮抗剂。10.根据权利要求1-6任何一项所述的用途，其中所述SRI选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。11.根据权利要求1-5或7-9任何一项所述的用途，其中所述GABAB受体的配体选自CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-62349...

【专利技术属性】
技术研发人员：A莫尔克，TIFH克雷默斯，S维利格尔斯，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]