MCHIR拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了通式（Ⅰ）化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐，其中Ｒ↑［１］代表任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基或任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基；ｎ代表０或１；Ｒ↑［２］代表任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基或任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基；ｍ代表０或１；Ｒ↑［３］代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｌ↑［１］代表亚烷基链（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］，其中ｒ代表２或３，或者Ｌ↑［１］代表环已基，其中分别携带Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的两个氮经由该环已基的１，３或１，４位连接在该环已基上，或Ｌ↑［１］代表环戊基，其中分别携带Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的两个氮经由该环戊基的１，３位连接在该环戊基上，并且当Ｒ↑［５］代表９，１０－亚甲基蒽－９（１０Ｈ）－基时，基团－Ｌ↑［１］－Ｎ（Ｒ↑［４］）－一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与Ｌ↑［２］连接，经由哌啶基环的４位与Ｎ－Ｒ↑［３］连接，条件是：当Ｒ↑［５］代表９，１０－亚甲基蒽－９（１０Ｈ）－基时，ｒ仅为２；Ｒ↑［４］代表Ｈ或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的Ｃ１－４烷基；Ｌ↑［２］代表一个键或亚烷基链（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］，其中ｓ代表１、２或３，其中所述亚烷基链任选被一个或多个Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或杂芳基取代；Ｒ↑［５］代表芳基、杂环基或Ｃ↓［３－８］环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合；制备所述化合物的方法，所述化合物在治疗肥胖、精神病症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经病症例如痴呆、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病，以及疼痛相关病症中应用，以及包含所述化合物的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一些式I所示N-环烷基、芳基或杂芳基N′-喹啉-2-基烷基二胺化合物，制备所述化合物的方法，其在治疗肥胖、精神病和神经病症中的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
黑素浓缩激素(MCH)是一种环肽，其在15年前首先从鱼中分离出来。在哺乳动物中，MCH基因表达在未定带和下丘脑外侧区的腹面观上局部发生(Breton等人，Molecular and CellularNeurosciences，vol.4，271-284(1993))。脑的后面区域与行为例如进食和饮水的控制，唤醒以及运动原活动有关(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然哺乳动物中的生物学活动尚未完全搞清楚，但是最近的研究表明，MCH促进进食和体重增加(US 5,849,708)。因此，已有人提出使用MCH及其拮抗剂来治疗神经性厌食症，以及由于AIDS、肾病或化疗所致的体重下降。类似地，MCH拮抗剂可用作肥胖以及特征是强迫性进食和过高体重的其它病症的治疗剂。在脑中各处，包括脊髓—处理伤害感受的重要区域中都发现了MCH投影，这意味着经由MCH1r起作用的活性剂例如式I化合物可用于治疗疼痛。已经在人中鉴定了MCH的两种受体(MCH1r(Shimomura等人.Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11；261(3)622-6)&MCH2r(Hilol等人.J Biol Chem 2001 Jun 8；276(23)20125-9))，而在啮齿动物中仅存在一种受体(MCH1r)(Tan等人.Genomics.2002Jun；79(6)785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，对于MCH没有提高的进食反应，并且发现了瘦表型，这意味着该受体负责介导MCH的作用(Marsh等人.Proc Natl Acad Sci USA.2002 Mar 5；99(5)3240-5)。此外，已经证实，MCH受体拮抗剂能阻断MCH的进食作用(Takekawa等人.Eur J Pharmacol.2002 Mar 8；438(3)129-35)和降低饮食诱导的肥胖大鼠的体重&肥胖(Borowsky等人.Nat Med.2002 Aug；8(8)825-30)。MCH1r分布和序列的保守性意味着该受体在人和啮齿动物中起类似作用。因此，有人提出MCH受体拮抗剂可用作肥胖和特征是过度进食和体重的其它病症的治疗剂。US 3,020,283公开了一些N，N′-二甲基喹啉(lipid)-2-基1，x-二氨基C1-x烷烃化合物，其中x是2-12的整数，并且N，N′-二甲基喹啉(lipid)-2-基二氨基环烷烃化合物可用作驱虫剂。US 5,093,333公开了一些N-取代的(环氨基烷基)2-氨基喹啉化合物，所述化合物可用于治疗胆碱能系统功能减退，并因此可用于治疗涉及胆碱能系统的痴呆。US 4,203,988公开了一些可用于治疗胃分泌的吡啶基和喹啉基脲化合物。WO 99/55677公开了可用作抗菌剂的2-(氨基烷基氨基)喹啉-4-酮化合物。WO 02/58702公开了取代的2-(氨基烷基氨基)喹啉化合物，所述化合物是硬骨鱼紧张肽II的拮抗剂，据称可用于治疗特征是过度或异常血管收缩的心血管疾病和心肌功能障碍，以及CNS疾病例如成瘾、精神分裂症、焦虑症和抑郁症和代谢疾病例如糖尿病。本专利技术提供了是MCH1r拮抗剂，可用于治疗肥胖和相关病症、精神病症、神经病症和疼痛的化合物。专利技术描述本专利技术涉及通式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐 其中R1代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基；n代表0或1；R2代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亚烷基链(CH2)r，其中r代表2或3，或者L1代表环己基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环己基的1，3或1，4位连接在该环己基上，或L1代表环戊基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环戊基的1，3位连接在该环戊基上，并且当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L1-N(R4)-一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与L2连接，经由哌啶基环的4位与N-R3连接，条件是当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，r仅为2；R4代表H或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-4烷基；L2代表一个键或亚烷基链(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亚烷基链任选被一个或多个C1-4烷基、苯基或杂芳基取代；R5代表芳基、杂环基或C3-8环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合；第一个条件是当n是0，m是1，R2是位于喹啉环4-位的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或(CH2)3或1，4-环己基，且L2是一个键时，则R5不是4-甲基喹啉-2-基；第二个条件是当n是0，m是0或1，R2是位于喹啉环4-位的C1-3烷氧基，R3是H或C1-3烷基，R4是H或C1-3烷基，L1是(CH2)3，且L2是任选被一个或多个C1-3烷基或苯基取代的亚甲基时，则R5不是任选被1、2或3个C1-4烷基或卤素取代的苯基、噻吩基或吲哚基。本文所用术语“芳基”是指苯基、萘基或9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基，每一所述芳基任选被一个或多个下列基团取代卤素、C1-4烷基、苯基或式NR6R7所示基团，其中R6和R7独立地选自H或C1-4烷基。本文所用术语“杂芳基”是指噻吩基、呋喃基或吡咯基。本文所用术语“杂环基”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并[b]噻吩基，每一所述杂环基任选被一个或多个下列基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4酰基或硝基。在一组优选的化合物中，术语“杂环基”是指噻吩基、呋喃基、吡咯基、喹啉基、吲哚基或苯并[b]噻吩基，每一所述杂环基任选被一个或多个下列基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4酰基或硝基。在一组式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐中R1代表C1-4烷氧基；n代表0或1；R2代表C1-4烷基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亚烷基链(CH2)r，其中r代表2或3，条件是当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，r仅为2，或者L1代表环己基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环己基的1，3或1，4位连接在该环己基上，并且当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L1-N(R4)-一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与L2连接，经由哌啶基环的4位与N-R3连接；R4代表H或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-4烷基；L2代表一个键或亚烷基链(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亚烷基链任选被一个或多个C1-4烷基、苯基或杂芳基取代；R5代表芳基、杂环基或C3-8环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合。在式I化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n、m、r和s的特别的值如下。应当理本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］代表任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基或任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基；ｎ代表０或１；Ｒ↑［２］代表 任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基或任选被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基；ｍ代表０或１；Ｒ↑［３］代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｌ↑［１］代表亚烷基链（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］，其中ｒ代表２或３，或者Ｌ↑ ［１］代表环已基，其中分别携带Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的两个氮经由该环己基的１，３或１，４位连接在该环己基上，或Ｌ↑［１］代表环戊基，其中分别携带Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的两个氮经由该环戊基的１，３位连接在该环戊基上，并且当Ｒ↑［５］代表９，１０－亚甲基蒽－９（１０Ｈ）－基时，基团－Ｌ↑［１］－Ｎ（Ｒ↑［４］）－一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与Ｌ↑［２］连接，经由哌啶基环的４位与Ｎ－Ｒ↑［３］连接，条件是：当Ｒ↑［５］代表９，１０－亚甲基蒽－９（１０Ｈ）－基时，ｒ仅为２；Ｒ↑［４］代表Ｈ或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；Ｌ↑［２］代表一个键或亚烷基链（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］，其中ｓ代表１、２或３，其中所述亚烷基链任选被一个或多个Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或杂芳基取代； Ｒ↑［５］代表芳基、杂环基或Ｃ↓［３－８］环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合；第一个条件是：当ｎ是０，ｍ是１，Ｒ↑［２］是位于喹啉环４－位的甲基，Ｒ↑［３］是Ｈ，Ｒ↑［４］是Ｈ，Ｌ↑［１］是（ＣＨ↓［２］）↓［２］或（ＣＨ↓ ［２］）↓［３］或１，４－环己基，且Ｌ↑［２］是一个键时，则Ｒ↑［５］不是４－甲基喹啉－２－基；第二个条件是：当ｎ是０，ｍ是０或１，Ｒ↑［２］是位于喹啉环４－位的Ｃ↓［１－３］烷氧基，Ｒ↑［３］是Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，Ｒ↑［４］是 Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，Ｌ↑［１］是（ＣＨ↓［２］）↓［３］，且Ｌ↑［２］是任选被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基或苯基取代的亚甲基时，则Ｒ↑［５］不是任选被１、２或３个Ｃ↓［１－４］烷基或卤素取代的苯基、噻吩基或吲哚基。...

【技术特征摘要】
SE 2002-7-8 0202134-31.通式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体以及可药用盐 其中R1代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基；n代表0或1；R2代表任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基或任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亚烷基链(CH2)r，其中r代表2或3，或者L1代表环己基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环己基的1，3或1，4位连接在该环己基上，或L1代表环戊基，其中分别携带R3和R4的两个氮经由该环戊基的1，3位连接在该环戊基上，并且当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，基团-L1-N(R4)-一起代表哌啶基环，其中该环经由哌啶基氮与L2连接，经由哌啶基环的4位与N-R3连接，条件是当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，r仅为2；R4代表H或任选被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-4烷基；L2代表一个键或亚烷基链(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亚烷基链任选被一个或多个C1-4烷基、苯基或杂芳基取代；R5代表芳基、杂环基或C3-8环烷基，所述基团任选与苯基或杂芳基稠合；第一个条件是当n是0，m是1，R2是位于喹啉环4-位的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或(CH2)3或1，4-环己基，且L2是一个键时，则R5不是4-甲基喹啉-2-基；第二个条件是当n是0，m是0或1，R2是位于喹啉环4-位的C1-3烷氧基，R3是H或C1-3烷基，R4是H或C1-3烷基，L1是(CH2)3，且L2是任选被一个或多个C1-3烷基或苯基取代的亚甲基时，则R5不是任选被1、2或3个C1-4烷基或卤素取代的苯基、噻吩基或吲哚基。2.权利要求1的化合物，其中R1代表C1-4烷氧基。3.权利要求1或2的化合物，其中R2代表C1-4烷基。4.前述权利要求任一项的化合物，其中L1代表三亚甲基、1，3-环己基或1，4-环己基，或者当R5代表9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基时，L1还代表亚乙基。5.前述权利要求任一项的化合物，其中L1代表三亚甲基。6.前述权利要求任一项的化合物，其中L1代表1，3-环己基。7.前述权利要求任一项的化合物，其中L1代表1，4-环己基。8.前述权利要求任一项的化合物，其中L1代表1，3-环戊基。9.前述权利要求任一项的化合物，其中R3代表H。10.前述权利要求任一项的化合物，其中L2代表亚甲基。11.前述权利要求任一项的化合物，其中R4代表H。12.前述权利要求任一项的化合物，其中R5代表苯基、2-萘基或9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基，每一所述基团任选被一个或多个下列取代基取代甲基、氯、二甲基氨基或苯基。13.前述权利要求任一项的化合物，其中R5代表4，5，6，7-四氢硫茚-4-基、苯并[b]噻吩-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、1H-吡咯-2-基、1H-吲哚-3-基或2-喹啉基，每一所述基团任选被一个或多个下列取代基取代硝基、甲基、乙酰基或氯。14.选自下列的化合物N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，2-乙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-9，10-亚甲基蒽-9-(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，4-环己烷二胺；N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-环己烷二胺；N-(2-喹啉基)-N′-[1-(3-噻吩基)乙基]-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-环己烷二胺；N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(4，5，6，7-四氢硫茚-4-基)-1，3-丙二胺；N-甲基-N′-(2-喹啉基)-N-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′，N′-二(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亚甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-丙二胺；N-(2-苯基乙基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK雷，EM埃弗森，ASM利努松琼森，PM桑贝里，T因哈德特，AM斯文松亨里克森，K布里克曼，
申请(专利权)人：AK雷，EM埃弗森，ASM利努松琼森，PM桑贝里，T因哈德特，AM斯文松亨里克森，K布里克曼，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]