具有提高的溶出度的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及筛选含药物化合物和赋形剂的混合物，以鉴定药物化合物／赋形剂组合延缓固态核化的性质的方法。本发明专利技术还涉及通过使在胃液条件下具有低溶解度的药物与重结晶／沉淀延缓剂以及任选的增强剂联合，提高药物的溶解度、溶出度和生物利用度。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物以及制备该组合物的方法。
技术介绍
塞来昔布(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由如下结构表示的取代吡唑苯磺酰胺 塞来昔布属于非甾族抗炎药(NSAID)的大类。与传统NSAID不同，塞来昔布是环加氧酶II(COX-2)的选择性抑制剂，当向受试者给药时导致较少的副作用。塞来昔布的合成和应用进一步描述在美国专利No.5,466,823、5,510,496、5,563,165、5,753,688、5,760,068、5,972,986及6,156,781中，特此将其内容全文并入作为参考。口服递送的塞来昔布液剂在Hariharan等的美国专利申请公开No.2002/0107250中有讨论，特此将其内容全文并入作为参考。其它Cox-2抑制剂药物与塞来昔布有关，构成了更大一类药物的一部分，它们都是苯磺酰胺类。这些包括德拉昔布(deracoxib)即4-[3-氟-4-甲氧基苯基]-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；戊地昔布(valdecoxib)即4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；洛芬昔布即3-苯基-4-[(甲磺酰)苯基]-5H-呋喃-2-酮以及依托昔布(etoricoxib)即5-氯-3-(4-甲磺酰)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。这些药物在WO01/78724和WO02/102376中有进一步的详述。作为其商业上可获得的CELEBREXTM形式，塞来昔布为基本上不溶于水的中性分子。塞来昔布典型地作为针样晶体存在，其倾向于聚集成团。即使当塞来昔布与其它物质混合时也会发生聚集，从而得到非均一的混合物。这些特点为其它吡唑苯磺酰胺类药物所共有，因而对制备所述药物的药物制剂尤其是口服制剂构成了重大问题。为具有低水溶出度(dissolution)的药物提供具有改善性质的新形式将会是有利的，作为口服制剂尤为如此。特别地，即使当低水溶解度活性药物成分(api)以具有提高的水溶解度形式提供时，当需要药物的溶出度时，仍然存在问题，例如已作为口服制剂服下，其中药物在消化道中被稀释。在这种情况下，具有低水溶解度的api倾向于从溶液中析出。当此发生时(例如通过结晶或沉淀过程)，api的生物利用度显著下降。因此期望改善含此类api制剂的性质，从而提高口服给药形式api的生物利用度，由此提供疗效更为快速的发作。专利技术概述现已发现能够合成塞来昔布的稳定结晶盐和共结晶。本专利技术的塞来昔布组合物比中性塞来昔布具有更大的溶解度、溶出度、总生物利用度(曲线下面积或AUC)、更低的Tmax，即达到峰血清水平的时间，以及更高的Cmax，即最大血清浓度。本专利技术的塞来昔布组合物也可以包括较小吸湿且更为稳定的化合物。当本专利技术的塞来昔布盐处于结晶形式时，经盐中和或者转变为无定形游离形式的塞来昔布，其随后转变为中性亚稳定的结晶形式，或者直接转变为中性亚稳定的结晶形式。这些无定形和亚稳定结晶形式的中性塞来昔布是比目前市售的中性塞来昔布更易获得的api形式。中性结晶塞来昔布目前作为CELEBREXTM市售，并且指明为“中性”以使之与离子化盐形式的塞来昔布区分开来。另外，塞来昔布盐溶液的原位酸化或中和产生无定形塞来昔布，其随后转变为亚稳定的结晶形式，或者直接转变为中性亚稳定结晶形式的中性塞来昔布，之后最终转变为稳定中性的塞来昔布。本专利技术一方面涉及提高溶出度、溶解度和/或药剂(术语药剂和药物在文中互换使用)经溶出后作为过饱和溶液在析出溶液之前所能够维持的时间。溶出度(或作为时间函数的浓度)的提高导致并可由生物利用度AUC的提高、达到Tmax时间的减少以及Cmax的提高表示。所述方法包括制备游离酸api的盐或共结晶、并将所述盐或共结晶与重结晶/沉淀延缓剂以及任选的重结晶/沉淀延缓剂增强剂(以下称之为增强剂)混合的步骤。所述盐可以是无定形的或者是晶体，但优选是晶体。正常地，所用盐或共结晶形式为晶体形式，其溶出然后重结晶并析出溶液，这就是之所以采用术语“重”结晶延缓剂的缘由。不过应当指出，人们可由无定形形式的盐开始，因此当由结晶或无定形形式开始时都采用该术语。术语“重结晶”也可与术语“沉淀”互换，它是指结晶或无定形固体形式自溶液中分离或“析出”。作为起始化合物，结晶盐优于无定形盐，而无定形盐优于中性无定形或结晶形式。游离酸形式并非优选的起始化合物，除非首先在增溶剂中溶解，产生包含沉淀延缓剂以及任选的增强剂的液体制剂。所述重结晶/沉淀延缓剂常为表面活性剂，优选为具有醚官能团的表面活性剂，优选重复的醚基团，如重复至少两或三次的醚基团，其中氧原子被2个碳原子隔开。进一步优选的表面活性剂在0.1％w/w浓度的水中与矿物油相比于25℃测量时，具有小于10达因(dyne)/厘米的界面张力和/或重结晶延缓剂(如泊洛沙姆(poloxamer))的表面张力在0.1％w/w浓度的水中于25℃测量时，小于42达因/cm。所述盐或共结晶、重结晶/沉淀延缓剂以及任选的增强剂(或重结晶/沉淀延缓剂、任选的增强剂及某些其它形式)的组合优选在水溶液、优选水或胃液条件下，例如在禁食12小时的普通人胃的胃液或模拟胃液(SGF)中，防止或延迟过饱和溶液的沉淀，时间为大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟或者大于1小时。优选地，溶液保持过饱和超过15、20或30分钟，以允许组合物自胃中离开，并进入具有更高pH的环境。SGF可被稀释2、3、4、5 6、7、8、9、10倍以代表水摄入。例如，SGF可被稀释5倍，以代表在口服本专利技术的组合物之时饮用一杯水的患者。溶解度、溶出度和/或过饱和的提高程度可定义为例如在相同溶液中比中性塞来昔布(如游离酸)大10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者大3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。溶出度的提高可进一步由组合物维持过饱和的时间定义。增强剂优选包括纤维素酯例如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。因而根据本专利技术的方法，在胃液条件(如SGF)下药物经溶出后得以维持的过饱和浓度和/或药物的溶出度被提高。正常地，没有重结晶/沉淀延缓剂的附加压力，增强剂并不提高api能够维持过饱和的时间长度。本专利技术的方法用于制备与中性形式或单独的盐相比，具有更大溶解度、溶出度及生物利用度AUC，达到Tmax的时间(达到峰血清水平的时间)减少，以及更高Cmax(最大血清浓度)的药物制剂。AUC为针对药物给药后时间的药物血浆浓度(不是浓度的对数)曲线图下方的面积。该面积可方便地由“梯形法则”确定数据点由直线片断相连，由横坐标向各数据点作垂线，并计算如此建立的三角形和梯形的面积总和。当最后一个测量浓度(Cn，时间点tn)不为零时，从tn到无穷大时间的AUC由Cn/kel估算。AUC在估算药物生物利用度以及估算药物总清除度(ClT)方面尤为有用。在单次静脉内剂量后，对遵守一级清除动力学的单区室系统而言，AUC＝D/ClT，或者，AUC＝C0/kel。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备药物组合物的方法，其包括：（１）提供多个容器；（２）提供多种赋形剂溶液；（３）提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；（４）向各容器中配制至少一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物 ，各混合物的性质随不同的容器而变化；（５）温育所述混合物；（６）测定固态核化的开始；（７）选择固态核化开始藉以延缓的药物化合物／赋形剂组合；和（８）制备包括所述药物化合物／赋形剂组合的药物组合物。

【技术特征摘要】
US 2002-6-21 60/390,881;US 2002-11-14 60/426,275;U1.制备药物组合物的方法，其包括(1)提供多个容器；(2)提供多种赋形剂溶液；(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；(4)向各容器中配制至少一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，各混合物的性质随不同的容器而变化；(5)温育所述混合物；(6)测定固态核化的开始；(7)选择固态核化开始藉以延缓的药物化合物/赋形剂组合；和(8)制备包括所述药物化合物/赋形剂组合的药物组合物。2.根据权利要求1的方法，其中步骤(4)中变化的性质包括赋形剂或药物化合物的种类或数量。3.根据权利要求1的方法，其中各溶液包括水溶液。4.根据权利要求3的方法，其中混合物模拟胃液或肠液。5.根据权利要求1的方法，其中化合物溶液过饱和。6.根据权利要求1的方法，其中多个容器以多孔板的形式存在。7.根据权利要求1的方法，其中至少配制步骤用自动化液体操作仪进行。8.根据权利要求1的方法，其中密切混合物利用搅拌器形成。9.根据权利要求1的方法，其中温育混合物的步骤是在恒温下进行的。10.根据权利要求9的方法，其中温度为大约37℃。11.根据权利要求1的方法，其中固态核化的开始通过测量混合物的光散射测定。12.根据权利要求11的方法，其中光散射利用比浊计测量。13.根据权利要求1的方法，其进一步包括选择药物化合物/赋形剂组合之前测定固态核化产物结晶性。14.根据权利要求13的方法，其中结晶性通过双折射筛选测定。15.通过根据权利要求1的方法获得的药物组合物。16.制备药物组合物的方法，其包括(1)提供多个容器；(2)提供多种赋形剂溶液；(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，赋形剂随不同的容器而变化；(5)温育所述混合物；(6)测定固态核化的开始；(7)选择延缓固态核化开始的赋形剂；和(8)制备包括所述药物化合物和所选赋形剂的药物组合物。17.通过根据权利要求16的方法获得的药物组合物。18.评估赋形剂介导的药物化合物固态核化延缓的方法，所述方法包括(1)提供多个容器；(2)提供多种赋形剂溶液；(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，各混合物的性质随不同的容器而变化；(5)温育所述混合物；(6)测定固态核化的开始；和(7)根据固态核化的开始时间对混合物的性质进行排序。19.筛选延缓药物化合物固态核化开始的赋形剂的方法，所述方法包括(1)提供多个容器；(2)提供多种赋形剂溶液；(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，赋形剂随不同的容器而变化；(5)温育所述混合物；(6)测定固态核化的开始；和(7)根据固态核化的开始时间对赋形剂进行排序。20.药物组合物，包括(a)在胃液条件下具有低溶解度的药物的盐形式；(b)重结晶/沉淀延缓剂；和(c)任选的增强剂；其中所述组合物在胃液条件下使药物的重结晶/沉淀延缓至少5分钟。21.根据权利要求20的药物组合物，其中重结晶/沉淀延缓剂是表面活性剂。22.根据权利要求21的药物组合物，其中表面活性剂具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力。23.根据权利要求22的药物组合物，其中表面活性剂是泊洛沙姆。24.根据权利要求23的药物组合物，其中泊洛沙姆具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力。25.根据权利要求21的药物组合物，其中所述组合物包括增强剂。26.根据权利要求22的药物组合物，其中所述组合物包括纤维素酯作为增强剂。27.根据权利要求23的药物组合物，其中所述组合物包含HPC或HPMC作为增强剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：J雷门纳，M彼得森，O阿尔马森，H古日曼，陈红敏，M塔瓦，M奥利弗拉，
申请(专利权)人：转化医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]