4-(4-卤丁酰基)-α,α-二甲基苯乙酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，该方法包括三条合成路线，三条路线均以3-丁炔-1-醇和4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯为起始原料，通过偶联反应、卤代反应和水合反应，得到高纯度4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯。该方法所用原料价廉易得，成本低，操作简单，适于工业化生产，制得的产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】
,α-二甲基苯乙酸酯的合成方法
本专利技术涉及有机化合物的合成领域，具体涉及一种，α-二甲 基苯乙酸酯的合成方法。
技术介绍
4-(4-卤丁酰基)_α，α - 二甲基苯乙酸酯是制备抗组胺药物非索非那定 (Fexofenadine)的关键中间体，非索非那定是一种新型的特异性组胺H1受体拮抗剂，具备 无中枢神经镇静作用和心脏毒性低的特性，能明显改善病人的生活质量。非索非那定的化学名为4-{1-羟基_4-丁 基} - α，α - 二甲基苯乙酸，具有结构式2所示的结构，美国专利US42MU9和US42M130中 公开了将α，α - 二苯基哌啶甲醇(结构式3所示)用4-(4-卤丁酰基)，α -二甲基苯 乙酸酯(结构式1所示，R为烷基，X为卤素)烷基化后，再将酮羰基还原、酯基水解制得非 索非那定的方法。其中4- (4-卤丁酰基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯是通过α，α - 二甲基苯 乙酸酯与4-卤代酰卤发生付-克反应得到的；具体的制备方法为在溶剂二硫化碳中，用 三氯化铝催化α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯发生付-克反应，可制备4-(4-卤丁 酰基)-α，α - 二甲基苯乙酸乙酯(结构式4所示)。然而，美国专利US6147216等其它相 关专利以及我们通过实验发现，付-克反应得到的产物是难以分离的4- (4-卤丁酰基)-α， α-二甲基苯乙酸乙酯(对位产物)和3- -卤丁酰基)_α，α-二甲基苯乙酸乙酯(间 位产物)的混合物。美国专利中提出了通过结晶分离4- -卤丁酰基)-α，α-二甲基 苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)和3- -卤丁酰基)_α，α-二甲基苯乙酸酯的混合物的方 法，但是这种结晶方法要在-50°C的低温下进行，并且需要二次结晶，操作繁琐，收率也只有 14%。专利EP648759中公布了 一种选择性相对较高的产生4_ 卤丁酰基)_ α，α - 二 甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)对位产物的方法，在溶剂二硫化碳中，用三氯化铝催化 α，α-二甲基苯乙醇乙酸酯(结构式5所示)与4-氯丁酰氯发生付-克反应，可得到间位 产物含量在10%以下的对位酰化产物。然而在该付-克反应阶段产生的间位产物，仍然是 得到高纯度终产物非索非那定的障碍。而复杂的分离过程费时费力，浪费原料，增加成本。 并且该反应产物中的羟基部分最后还要经过水解脱去乙酰基，再经过氧化反应才能转化为 最终所需的羧酸，增加了反应步骤，也增加了成本。美国专利US5578610中提出了一种分离4- -卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸 酯(包括甲酯，乙酯)和间位产物的方法，将444-卤丁酰基)_α，α-二甲基苯乙酸乙酯 和间位产物的混合物在强碱性条件下将酯基水解成酸，转化为结构式6所示的化合物的异 构体的混合物，然后将结构式6所示的化合物的异构体的混合物与生物碱辛可尼定反应成 盐，再通过结晶的方法得到较纯的对位产物。这种方法收率很低，并且分离成本较高。美国专利US20100016599中介绍了一种纯化结构式6所示的化合物的异构体的混合物的甲酯的方法，将含有90% (质量百分含量)对位产物和6. 5% (质量百分含量)间 位产物的混合物在正己烷中，-20°C下结晶，得到纯度为98. 9%的对位产物。美国专利US6147216中提供了另外一种得到较高纯度结构式6所示的化合物对位 产物的方法，在高真空下蒸馏付-克反应的混合产物，再将得到的产物低温下结晶，得到结 构式6所示的化合物的对位产物。该方法操作繁琐，收率低，不适合工业生产。美国专利US6903232中，将对位和间位产物质量比例为80 20的结构式6所示 的化合物的异构体混合物在环己烷中结晶，得到了较纯的对位产物。上述现有方法得到的产物为4- -卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的混合物，需要通过纯化过程得到对位产物，α-二甲基苯乙酸乙酯，存在操作繁琐，产率较低，成本高等缺陷。结构式2 结构式3 权利要求1 一种4-(4-卤丁酰基)_α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下骤 步(1)将3-丁炔-1-醇与卤代试剂经卤代反应，得到结构式8所示的4-卤代-1- 丁炔；(2)结构式9所示的4-卤代-α，α- 二甲基苯乙酸酯与结构式8所示的4_卤代丁 炔经偶联反应，得到结构式10所示的4- (4-卤代-1-炔基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯；(3)结构式10所示的4- -卤代-1-炔基)_α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得 到结构式1所示的4- -卤丁酰基)-α，α -二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步骤(1)将3-丁炔-1-醇与结构式9所示的4-卤代-α，α-二甲基苯乙酸酯经偶联反应， 得到结构式11所示的4- (4-羟基-1-炔基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯；(2)结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤 代反应，得到结构式10所示的4- -卤代-1-炔基)-α，α -二甲基苯乙酸酯；(3)结构式10所示的4- -卤代-1-炔基)_α，α-二甲基苯乙酸酯经水合反应，得 到结构式1所示的4- -卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步骤(1)将3-丁炔-1-醇与结构式9所示的4-卤代-α，α - 二甲基苯乙酸酯经偶联反应， 得到结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)-α，α -二甲基苯乙酸酯；(2)结构式11所示的4-(4-羟基-1-炔基)_α，α_ 二甲基苯乙酸酯经水合反应，得 到结构式12所示的4-(4-羟基丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)结构式12所示的4-(4-羟基丁酰基)_α，α - 二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代 反应，得到结构式1所示的4-(4-卤丁酰基)_α，α -二甲基苯乙酸酯；2.根据权利要求1所述的4- -卤丁酰基)_ α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的X为Cl、Br或I ；所述的Y为Cl、Br或I ；所述的R为1至6个碳原子的烧基。3.根据权利要求1所述的4- -卤丁酰基)_α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的卤代反应的反应温度为_30°C至30°C ；所述的偶联反应的反应温度为0°C至100°C ；所述的水合反应的反应温度为0°C到100°C。4.根据权利要求1所述的4- -卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的卤代试剂为二氯亚砜、苯磺酢酰氯中的一种或两种。5.根据权利要求1或2所述的，α - 二甲基苯乙酸酯的合成方法， 其特征在于，所述的卤代反应在吡啶催化下进行。6.根据权利要求1或2所述的，α - 二甲基苯乙酸酯的合成方法， 其特征在于，所述的偶联反应在干燥的惰性气体保护中进行。7.根据权利要求1或2所述的，α - 二甲基苯乙酸酯的合成方法， 其特征在于，所述的偶联反应在偶联催化剂存在下进行；所述的偶联催化剂为叔胺有机化 合物、三苯基磷、卤化亚铜和其它偶联催化剂；所述的其它偶联催化剂为氰化亚铜、三价铁盐、钯盐、镍盐、钴盐、铝盐中的一种或多种。8.根据权利要求7所述的，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特 征在于，所述的叔胺有机化合物为三乙胺；所述的卤化亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－（４－卤丁酰基）－α，α－二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（１）将３－丁炔－１－醇与卤代试剂经卤代反应，得到结构式８所示的４－卤代－１－丁炔；（２）结构式９所示的４－卤代－α，α－二甲基苯乙酸酯与结构式８所示的４－卤代－１－丁炔经偶联反应，得到结构式１０所示的４－（４－卤代－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；（３）结构式１０所示的４－（４－卤代－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式１所示的４－（４－卤丁酰基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步骤：（１）将３－丁炔－１－醇与结构式９所示的４－卤代－α，α－二甲基苯乙酸酯经偶联反应，得到结构式１１所示的４－（４－羟基－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；（２）结构式１１所示的４－（４－羟基－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代反应，得到结构式１０所示的４－（４－卤代－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；（３）结构式１０所示的４－（４－卤代－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式１所示的４－（４－卤丁酰基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步骤：（１）将３－丁炔－１－醇与结构式９所示的４－卤代－α，α－二甲基苯乙酸酯经偶联反应，得到结构式１１所示的４－（４－羟基－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；（２）结构式１１所示的４－（４－羟基－１－炔基）－α，α－二甲基苯乙酸酯经水合反应，得到结构式１２所示的４－（４－羟基丁酰基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；（３）结构式１２所示的４－（４－羟基丁酰基）－α，α－二甲基苯乙酸酯与卤代试剂经卤代反应，得到结构式１所示的４－（４－卤丁酰基）－α，α－二甲基苯乙酸酯；＊＊＊其中，Ｘ为卤素；Ｙ为卤素；Ｒ为烷基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨光，丁小博，卢小逸，蔡明德，张启明，姜申德，
申请(专利权)人：浙江启明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33