可用于治疗慢性髓细胞性白血病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗慢性髓细胞样白血病的药物组合物，在该慢性髓细胞样白血病中，Ｂｃｒ－Ａｂｌ激酶在动物和人中组成型表达，所述组合物含有有效量的氯原酸类似物例如新氯原酸（５－Ｏ－咖啡酰奎尼酸）、隐氯原酸（４－Ｏ－咖啡酰奎尼酸）、３－Ｏ－（３’－甲基咖啡酰）奎尼酸和５－Ｏ－（咖啡酰－４’－甲基）奎尼酸和／或其盐例如钠、钾和铵以及药学可接受的添加剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及借助含有氯原酸类似物和/或其盐，例如从氯原酸或其类似物制得的氯原酸钠或钾或铵盐，的组合物对慢性髓细胞样白血病(CML)的治疗。慢性髓细胞样白血病是致死的，没有针对破坏白血病细胞的药物，而且这些细胞对化学疗法的反应较差，这些化学疗法总是非特异性的因此对正常细胞产生不良影响。使用NaChl的这一疗法其独特之处在于杀死骨髓癌细胞而不使正常细胞受影响。
技术介绍
髓细胞样白血病通常分为两组急性髓细胞样白血病(AML)和慢性髓细胞样白血病(CML)。AML的特征是在骨髓中骨髓细胞数量的增长以及骨髓细胞成熟停止。在美国，AML的年发生率约为每100,000中2.4人，而且它随年龄逐渐上升，达到每100,000名65岁或以上成年人中12.6人的高峰。CML是一种造血干细胞恶性无性系失调。发病的中值年龄是53岁，但它出现在所有年龄组，包括儿童。CML的自然进程是在三至五年内甚至更早从良性慢性期向快速致命疾病的骤变发展。尽管在临床药物上有巨大的进展，但是CML的预后仍然是薄弱的(1)。CD33扮演着骨髓细胞分化过程中的一个特异的有用标记(2)。近来的报道暗示，CD33与单克隆抗体的结合诱导导致体外AML和CML细胞增殖生长抑制的细胞凋亡(2，3)。利用CD33的骨髓特异性表达，已在AML病人中极大成功地使用了与抗癌药物缀合的人源化抗-CD33单克隆抗体(4)。类似地，淋巴系白血病也分作两组急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。淋巴系白血病对T和B细胞系都可感染，并且在儿童中普遍。早前已经请求保护了蒌叶(Piper betel)叶片提取物的抗髓细胞活性(2002年12月12日提交的专利申请no.PCT/IN00/00118)。从蒌叶提取物中分离的两种化合物也显示出抗髓细胞样白血病活性。一种化合物是3-O-香豆酰奎尼酸(3-O-Coumaryl quinic acid)(2002年5月31日递交的专利申请no.US 60/384 163)。另一种化合物是氯原酸(2002年7月8日递交的专利申请no.US 60/393750)。因此，申请人早前的发现与关于从蒌叶提取物级分制备的、用于治疗慢性髓细胞样白血病的氯原酸钠的本专利申请一致。已知氯原酸(Chl)具有抗-变应活性(5)。Chl还抑制肝和肾葡萄糖-6-磷酸酶系统(6)。Chl是表皮脂肪氧化酶(epidermal lypoxygenase)活性以及TPA-诱导的耳炎症的抑制剂(7)。Chl还在小鼠皮肤中表现对TPA-诱导的肿瘤促进作用的抑制效应(7)。还报道了Chl的抗-HIV活性(8)。Bcr与Abl基因的意外融合导致产生组成型活性酪氨酸激酶(Bcr-Abl)，该酶将细胞转化为慢性骨髓性白血病(CML)9。已知了抑制Bcr-Abl依赖性细胞生长的高潜力小分子10，11。近来关于对一种这样的化合物的抗性发展的报道强调了对控制CML12的进一步治疗性研究的需求。在此，我们请求保护一种分离自植物即蒌叶的化合物抑制Abl蛋白质酪氨酸激酶，从而开启表达Bcr-Abl的CML细胞K562的凋亡。结构解释将该分子鉴定为氯原酸。其钠、钾、铵及其它盐也表现对CML细胞的杀灭活性，尽管钠盐氯原酸钠(NaChl)稍比氯原酸的其它盐表现出更高的潜力。在杀伤K562细胞上，氯原酸钠比氯原酸表现出高2.0倍的效率。有趣的是，NaChl还破坏CML病人中表达Bcr-Abl的外周血细胞而对Bcr-Abl阴性CML病人的外周血细胞没有任何影响。分子模型分析指示，Na-Chl占据Abl激酶结构域的ATP-结合位点。NaChl因此成为CML的又一种治疗试剂。本专利申请中，首次宣称了Na-Chl的抗髓细胞样白血病活性。参考文献1.Sawyers CL，The New England Journal of Medicine，340(17)1330-1340，1999。2.Vitale C，Romagnani C等人，Proc.Natl.Acd.Sci.USA，96(26)15091-15096，1999。3.Vitale C等人，Proc.Natl.Acd.Sci，USA.，98(10)5764-5769，2001。4.Sievers EL，Appelbaum FR等人，Blood，933678-3684，1999。5.Ito H，Miyazaki T，Ono M和Sakurai H.Bioorg.Med.Chem.6(7)1051-1056，1998。6.Arion WJ等人，Arch.Biochem.Biophys.351(2)279-285，1998。7.Conney AH等人，Adv.Enzyme Regul.31385-396，1991。8.Supriyatna G等人，Phytomedicine，7(Suppl.II)87，2000。9.Rowley JD.Nature 243290-293，1973。10.Druker BJ等人，Nature Medicine 2561-566，1996。11.Nagar B等人，Cancer Research 624236-4243，2002。12.Coutre PL等人，Blood 951758-1766，2000。专利技术目的本专利技术的主要目的是提供一种含有氯原酸类似物和/或其盐的药物组合物。本专利技术的另一目的是为治疗慢性髓细胞样白血病提供一种含有氯原酸类似物和/或其盐的药物组合物。本专利技术的另一目的是为治疗慢性髓细胞样白血病提供一种含有氯原酸盐和/或其盐，例如从氯原酸或其类似物制得的氯原酸钠(Na-Chl)或钾或铵盐，的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供从蒌叶提取物或任何其它来源分离的氯原酸(Chl)制备而成的化合物氯原酸钠(NaChl)用于治疗慢性髓细胞样白血病的新用途。本专利技术的另一目的是为治疗慢性髓细胞样白血病提供含有化合物氯原酸钠和载体的新药物组合物。本专利技术的再一目的是提供从氯原酸制备氯原酸钠以治疗CML的方法。本专利技术的再一目的是提供从氯原酸制备NaChl的简化方法，其中氯原酸分离自蒌叶所有具有与CML治疗相关生物活性的植物部分。本专利技术的再一目的是为CML治疗提供氯原酸的钠盐，即一种来自蒌叶叶片或其任何其它植物部分的草药产物。专利技术概述因此，本专利技术通过一种含有氯原酸类似物和/或其盐，例如从氯原酸或其类似物制得的氯原酸钠(Na-Chl)或钾或铵盐，的组合物为慢性髓细胞样白血病(CML)的治疗提供一种药物组合物。特别是，本专利技术提供一种药物组合物，它杀死骨髓癌细胞而保持其它正常细胞不受影响。慢性髓细胞样白血病是致死的，没有针对破坏白血病细胞的药物，而且这些细胞对化学疗法的反应较差，这些化学疗法总是非特异性的因此对正常细胞产生不良影响。使用氯原酸的类似物和/或盐的这一疗法其独特之处在于杀死骨髓癌细胞而使正常细胞不受影响。专利技术详述因此，本专利技术提供对治疗慢性髓细胞样白血病有用的药物组合物，该慢性髓细胞样白血病中Bcr-Abl激酶在动物及人体内组成型表达，所述组合物含有有效量的氯原酸类似物和/或其盐以及药学可接受的添加剂。在本专利技术的一种实施方式中，所述组合物还在治疗由Abl型激酶过表达引起的疾病中有用。在另一种实施方式中，所述氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可用于治疗其中Ｂｃｒ－Ａｂｌ激酶在动物和人中组成型表达的慢性髓细胞样白血病的药物组合物，所述组合物含有有效量的氯原酸类似物和／或其盐以及药学可接受的添加剂。

【技术特征摘要】
US 2002-7-8 60/393,750;US 2003-1-9 60/384,1631.一种可用于治疗其中Bcr-Abl激酶在动物和人中组成型表达的慢性髓细胞样白血病的药物组合物，所述组合物含有有效量的氯原酸类似物和/或其盐以及药学可接受的添加剂。2.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述组合物还可用于由Abl型激酶过表达引起的疾病。3.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述氯原酸类似物选自新氯原酸(5-O-咖啡酰奎尼酸)、隐氯原酸(4-O-咖啡酰奎尼酸)、3-O-(3’-甲基咖啡酰)奎尼酸和5-O-(咖啡酰-4’-甲基)奎尼酸。4.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述氯原酸类似物获自天然来源或者由合成制备。5.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述氯原酸类似物的盐选自钠、钾和铵盐。6.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述添加剂选自象蛋白质、碳水化合物、糖类这样的营养成分，滑石粉，硬脂酸镁，纤维素，碳酸钙，淀粉-明胶糊剂和/或药学可接受的载体，赋形剂，稀释剂或溶剂。7.如权利要求1中所请求保护的组合物是经口服、静脉内、肌内或皮下途径给药的。8.如权利要求1中所请求保护的组合物是以介于1和20mg每kg体重/天的剂量水平给药的。9.如权利要求1中所请求保护的组合物，它给药至少四周，多至十二周。10.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述组合物还可用于CML的复发病症。11.如权利要求1中所请求保护的组合物，其中所述组合物抑制白血病细胞类型K562和Molt-4的生长。12.如权利要求1中所请求保护的组合物，对浓度为104/孔的K562细胞的体外活性的IC50值高达27.0nanomole/ml。13.如权利要求1中所请求保护的药物组合物用于治疗受试者中慢性髓细胞样白血病的用途，其中所述白血病中Bcr-Abl激酶在动物和人中组成型表达，所述组合物含有有效量的氯原酸类似物和/或其盐以及药学可接受的添加剂。14.如权利要求13所请求保护的用途，其中所述受试者选自哺乳动物，优选为人。15.如权利要求13所请求保护的用途，其中所述组合物还可用于由Abl型激酶过表达引起的疾病。16.如权利要求13所请求保护的用途，其中所述氯原酸类似物选自新氯原酸(5-O-咖啡酰奎尼酸)、隐氯原酸(4-O-咖啡酰奎尼酸)、3-O-(3’-甲基咖啡酰)奎尼酸和5-O-(咖啡酰-4’-甲基)奎尼酸。17.如权利要求13所请求保护的用途，其中所述氯原酸类似物获自天然来源或者由合成制备。18.如权利要求13所请求保护的用途，其中所述氯原酸类似物的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：S班德约帕德亚，BC帕尔，S巴塔查尔亚，KC洛伊，G班德约帕德亚，
申请(专利权)人：科学与工业研究会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]