本发明专利技术涉及卡维地洛磷酸盐，其中包括卡维地洛磷酸二氢盐的新晶形（即１－（咔唑－４－基氧基－３－［［２－（邻－甲氧苯氧基）乙基］氨基］－２－丙醇）的磷酸二氢盐和／或卡维地洛磷酸氢盐等），和／或其溶剂合物，含有上述盐和／或溶剂合物的组合物，使用上述盐和／或溶剂合物治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛等的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及卡维地洛的盐和/或其相应溶剂合物，含有该盐和/或其相应溶剂合物的组合物，和/或使用上述化合物治疗在哺乳动物，尤其是人的一些疾病的方法。本专利技术还涉及到卡维地洛磷酸盐，其中包括卡维地洛磷酸二氢盐的新晶形(即例如1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的磷酸二氢盐，卡维地洛磷酸氢盐等)，和/或其别的相应的溶剂合物，含有该盐和/或溶剂合物的组合物，使用上述化合物治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛等的方法。
技术介绍
化合物，1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇被称为卡维地洛(Carvedilol)。卡维地洛的化学结构式如下 卡维地洛在Wiedemann等的美国专利No.4,503,067 (已转让给Boehringer Mannheim，GmbH，Mannheim-Waldhof，Fed.Rep.of Germany)中被公开，公开日1985年3月5日。现在，卡维地洛已有市售，并以药物中的游离碱形式合成。上述卡维地洛的游离碱形式是R(+)和S(-)对映体的外消旋混合物，其中S(-)对映体表现出非选择性β-肾上腺素受体阻滞活性，而R(+)和S(-)对映体都表现出α-肾上腺素能的阻滞活性。这些与外消旋卡维地洛混合物有关的异常的特征或特性是因为两种补充药理作用即混合静脉和动脉血管扩张和非心选择性β肾上腺素能阻滞。卡维地洛用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛。在美国现在市售的卡维地洛产品是一种常规的片剂，药物治疗的规定用量为2次/天(BID)。卡维地洛含有α-羟基仲胺官能团，pKa值为7.8。卡维地洛于中性或碱性介质中，即pH值大于9.0时具有可预测的溶解度性质，卡维地洛的溶解度相对较低(＜1μg/ml)。pH值降低时，卡维地洛溶解度提高，在pH＝5附近时达到平稳值，即室温下饱和溶解度在pH＝7时约23μg/ml，在pH＝5时约100μg/ml。在pH值较低时(即不同的缓冲体系中pH值1到4)，卡维地洛的溶解度受到其质子化形式和在原位形成的相应的盐的溶解度的限制。在模拟胃液的酸性介质中，在原位生成卡维地洛盐酸盐，更不溶于该介质中。根据上述内容，卡维地洛的盐和/或新晶形具有更大的水溶性、化学稳定性等，能发挥潜在的优势以提供含有药物卡维地洛的医药产品。这些优势包括产品通过维持沿哺乳动物(即比如人类)胃肠道的吸收以获得预期或延长的全身系统药物水平，特别是维持在药物如卡维地洛溶解度最小的pH值的中性区域的吸收。令人吃惊的是，已有显示卡维地洛磷酸盐(即如卡维地洛磷酸二氢盐和/或卡维地洛磷酸氢盐等)的新晶形可以分离得到纯的结晶固体，较之相应的卡维地洛游离碱或其他卡维地洛制成的结晶盐，如盐酸盐，它们具有更高的水溶性。该新晶形也具有提高制剂中卡维地洛稳定性的潜力，因为对降解起关键作用的部分连接在卡维地洛母核结构上的胺基官能团，经过质子化形成了盐。如上所述需要分别开发不同形式的卡维地洛和/或不同的组合物，其应具有更高的水溶性、化学稳定性、维持或延长药物水平或吸收水平(即如在胃肠道的中性pH值区域等)。同样也需要开发治疗高血压、充血性心力衰竭或心绞痛等的方法，包括给药上述卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物或相应的含有该盐和/或溶剂合物的药物组合物。本专利技术用于克服本领域中遇到的此类或其它问题。专利技术概述本专利技术涉及卡维地洛的盐和/或其相应的溶剂合物、含有该卡维地洛和/或其相应溶剂合物的组合物、和/或使用上述化合物治疗某种在哺乳动物，尤其是人中的疾病的方法。本专利技术还涉及卡维地洛磷酸盐，其中包括卡维地洛磷酸盐的新的晶形(即1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)磷酸二氢盐，卡维地洛磷酸氢盐等)，和/或其别的相应的溶剂合物。本专利技术涉及一种药物组合物，含有卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物。本专利技术还涉及一种治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛的方法，包括向需要的受治者给药有效量的卡维地洛磷酸盐(其中包括新的晶形)和/或其溶剂合物或药物组合物(即其中含有卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物)等。附图简单说明附图说明图1是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物的X射线粉末衍射图(I型)。图2显示卡维地洛磷酸二氢盐半水合物的热分析结果(I型)。图3是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物的FT-拉曼光谱(I型)。图4是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物在谱图4000-2000cm-1区域的FT-拉曼光谱(I型)。图5是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物在谱图2000-400cm-1区域的FT-拉曼光谱(I型)。图6是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物的FT-IR光谱(I型)。图7是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物在谱图4000-2000cm-1区域的FT-IR光谱(I型)。图8是卡维地洛磷酸二氢盐半水合物在谱图2000-500cm-1区域的FT-IR光谱(I型)。图9是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物的X射线粉末衍射图(II型)。图10显示卡维地洛磷酸二氢盐二水合物的热分析结果(II型)。图11是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物的FT-拉曼光谱(II型)。图12是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物在谱图4000-2000cm-1区域的FT-拉曼光谱(II型)。图13是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物在谱图2000-400cm-1区域的FT-拉曼光谱(II型)。图14是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物的FT-IR光谱(II型)。图15是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物在谱图4000-2000cm-1区域的FT-IR光谱(II型)。图16是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物在谱图2000-500cm-1区域的FT-IR光谱(II型)。图17显示卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物的热分析结果(III型)。图18是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物的FT-拉曼光谱(III型)。图19是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物在谱图4000-2000cm-1区域的FT-拉曼光谱(III型)。图20是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物在谱图2000-400cm-1区域的FT-拉曼光谱(III型)。图21是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物的FT-IR光谱(III型)。图22是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物在谱图4000-2000cm-1区域的FT-IR光谱(III型)。图23是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物在谱图2000-500cm-1区域的FT-IR光谱(III型)。图24是卡维地洛磷酸二氢盐甲醇合物的X射线粉末衍射图(III型)。图25是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物的X射线粉末衍射图(IV型)。图26是卡维地洛磷酸二氢盐的固态13C NMR(I型)。图27是卡维地洛磷酸二氢盐的固态13P NMR(I型)。图28是卡维地洛磷酸二氢盐的X射线粉末衍射图(V型)。图29是卡维地洛磷酸二氢盐的X射线粉末衍射图(VI型)。专利技术详述本专利技术涉及卡维地洛的盐和/或其相应的溶剂合物、含有该卡维地洛和/或其相应溶剂合物的组合物、和/或使用上述化合物治疗在哺乳动物，尤其是人中的一些疾病的方法。本专利技术还涉及卡维地洛磷酸盐，其中包括卡维地洛磷酸二氢盐的新晶形(即1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)磷酸二氢盐，卡维地洛磷酸氢盐等)，和/或其它卡维地洛磷酸盐溶剂合物。本专利技术涉及一本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，它是结晶的卡维地洛磷酸二氢盐半水合物。
【技术特征摘要】
US 2002-6-27 60/392,1751.一种化合物，它是结晶的卡维地洛磷酸二氢盐半水合物。2.权利要求1的化合物，如图1所示其X射线衍射图在2θ度处有特征峰。3.权利要求2的化合物，其从0°(2θ)到35°(2θ)在约7.0±0.2(2θ)，11.4±0.2(2θ)，15.9±0.2(2θ)，18.8±0.2(2θ)，20.6±0.2(2θ)，22.8±0.2(2θ)和25.4±0.2(2θ)处有特征峰。4.权利要求1的化合物，如图6所示其红外光谱有特征吸收带，以波数表示。5.权利要求1的化合物，如图3所示其拉曼光谱有特征峰。6.一种化合物，它是卡维地洛磷酸二氢盐二水合物。7.权利要求6的化合物，如图9所示其X射线衍射图在2θ度处有特征峰。8.权利要求7的化合物，其从0°(2θ)到35°(2θ)在约6.5±0.2(2θ)，7.1±0.2(2θ)，13.5±0.2(2θ)，14.0±0.2(2θ)，17.8±0.2(2θ)，18.9±0.2(2θ)和21.0±0.2(2θ)处有特征峰。9.权利要求6的化合物，如图25所示其X射线衍射图在2θ度处有特征峰。10.权利要求9的化合物，其从0°(2θ)到35°(2θ)在约6.4±0.2(2θ)，9.6±0.2(2θ)，16.0±0.2(2θ)，18.4±0.2(2θ)，20.7±0.2(2θ)和24.5±0.2(2θ)处有特征峰。11.一种化合物，它是卡维地洛磷酸二氢盐的甲醇合物。12.权利要求11的化合物，如图24所示其X射线衍射图在2θ度处有特征峰。13.权利要求12的化合物，其从0°(2θ)到35°(2θ)在约6.9±0.2(2θ)，7.2±0.2(2θ)，13.5±0.2(2θ)，14.1±0.2(2θ)，17.8±0.2(2θ)和34.0±0.2(2θ)处有特征峰。14.一种化合物，它是卡维地洛磷酸二氢盐。15.权利要求14的化合物，如图28所示其X射线衍射图在2...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗S布鲁克，陈伟，菲利普C德尔奥科，李M卡特林西克，安M洛维特，乔恩K奥，保罗G斯波尔斯，克里斯托弗沃纳，
申请(专利权)人：SB药物波多黎各公司，
类型：发明
国别省市：PR[波多黎各]
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