使用抗CD20嵌合抗体治疗循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤制造技术

通过施用治疗性抗ＣＤ２０嵌合抗体治疗与高循环肿瘤细胞数相关的血液恶性肿瘤的方法。这些恶性肿瘤尤其包括Ｂ－幼淋巴细胞白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、慢性淋巴细胞白血病（ＣＬＬ）、和转化的非何杰金淋巴瘤。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术为分案申请，母案申请日为1999年11月9日，申请号为99814329.4，专利技术名称为“使用抗CD20嵌合抗体治疗循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤”。本专利
本专利技术涉及通过施用治疗上有效量的结合B细胞表面抗原Bp35(CD20)的嵌合或人源化抗体，治疗大量的循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤。本专利技术背景先前已报道了抗CD20抗原的抗体作为B细胞淋巴瘤的诊断和/或治疗剂的应用。CD20是B细胞淋巴瘤的有用标志或靶标，因为该抗原在恶性B细胞，即其居高不下的增殖能导致B细胞淋巴瘤的B细胞，的表面以极高的密度表达。CD20或Bp35是在早期前B细胞发育过程中表达并保持到浆细胞分化的B淋巴细胞限制性分化抗原。一些人认为CD20分子可调节细胞周期起始和分化所必需的B细胞激活过程中的一个步骤。而且，正如指出的那样，CD20通常在赘生性(“肿瘤”)B细胞中以极高水平表达。先前报道的涉及抗CD20抗体的治疗包括单独施用治疗性抗CD20抗体，或治疗性抗CD20抗体结合第二个放射性标记的抗CD20抗体或化学治疗剂一起施用。事实上，食品和药物管理局(Food and Drug Administration)已同意了一个这种治疗性抗CD20抗体RITUXAN在复发的以前治疗过的低级非何杰金淋巴瘤(NHL)中的治疗应用。另外，RITUXAN联合放射性标记的鼠抗CD20抗体也被建议用于治疗B细胞淋巴瘤。但是，尽管已报道抗CD20抗体特别是RITUXAN，可有效治疗B细胞淋巴瘤如非何杰金淋巴瘤，但如果可开发对其它恶性肿瘤的有效抗体治疗将会是有益的。更具体地，如果抗CD20抗体可用于治疗其它类型的恶性肿瘤，将是有益的。本专利技术简述为此，本专利技术人针对以血液中含有大量肿瘤细胞为特征的血液恶性肿瘤，开发了一种新的治疗方法，该方法涉及施用治疗上有效量的抗CD20抗体。在优选实施方案中，该抗CD20抗体含嵌合、人源化或人抗人CD20抗体。该血液恶性肿瘤的例子包括B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和转化的非何杰金淋巴瘤。因此，本专利技术的一个目标是提供一种新的血液恶性肿瘤治疗方法，该方法包括施用抗CD20抗体。本专利技术的一个更具有的目标是提供一种新的治疗B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和转化的非何杰金淋巴瘤的方法，该方法包括施用抗CD20抗体。本专利技术的一个更为具体的目标是治疗B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，包括施用治疗上有效量的RITUXAN。本专利技术详述本专利技术涉及如下发现，即通过施用治疗性抗CD20抗体可有效地治疗血液恶性肿瘤，尤其是那些以血液中含有大量肿瘤细胞为特征的血液恶性肿瘤。这些恶性肿瘤包括，尤其是，CLL、B-PLL和转化的非何杰金淋巴瘤。该发现是令人惊奇的，尽管已有RITUXAN可极为成功地治疗复发的以前治疗过的低级非何杰金淋巴瘤的报道。尤其是，考虑到这些患者中所观察到的非常大量的肿瘤细胞，以及考虑到这些恶性肿瘤细胞例如CLL细胞典型地并不表达高密度的CD20抗原这一事实，该发现是令人惊奇的，其中CD20抗原的高密度表达是一些B细胞淋巴瘤例如先前已治疗过的复发低级非何杰金淋巴瘤的特征。因此，不能合理预测，CD20抗原可构成这些恶性肿瘤的治疗性抗体治疗的合适靶标。根据本专利技术，血液恶性肿瘤如CLL、B-PLL和转化的非何杰金淋巴肿瘤的治疗包括施用治疗上有效量的抗CD20抗体，该施用可单独或与其它治疗例如化疗、放疗(如全身辐射、或用放射性标记抗体进行的治疗)联合进行。此外，和细胞因子一起进行的联合治疗可能对于上调淋巴瘤细胞表面的CD20是有用的。在优选的实施方案中，抗CD20抗体以高亲和性，即从10-5至10-9M，与CD20结合。优选地，抗CD20抗体包括嵌合、灵长类、灵长类源化(primatize)、人、人源化抗体。此外，本专利技术包括抗体片段的使用，例如Fab、Fv、Fab、F(ab)2和它们的聚集体。嵌合抗体是指含有非人可变区和人恒定区的抗体，最典型的是啮齿类动物的可变区和人的恒定区。灵长类源化(primatize)抗体是指具有灵长类可变区如CDR和人恒定区的抗体。优选地，该灵长类可变区来源于(Old World monkey)旧大陆猴。人源化抗体是指主要具有人的框架和恒定区，以及非人互补决定区(CDR)的抗体。“主要”是指人源化抗体典型地保留有至少几个(CDR所来源的非人亲本抗体的)供体框架残基这一事实。制备嵌合、灵长类、灵长类源化、人源化和人抗体的方法是本领域熟知的。见例如颁发给Queen等的美国专利5,530,101，颁发给Winter等的美国专利5,225,539，分别颁发给Boss等和Cabilly等的美国专利4,816,397和4,816,567，所有这些均完整地以参考文献方式并入。人恒定区的选择可能对于目的抗CD20抗体的治疗效果是重要的。在优选实施方案中，目的抗CD20抗体含有人γ1或γ3恒定区，更优选地含有人γ1恒定区。颁发给Robinson等的美国专利中公开了γ1抗CD20抗体作为治疗剂的应用。制备人抗体的方法也是已知的，包括例如SCID小鼠中生产和体外免疫。正如指出的，特别优选的抗CD20嵌合抗体是RITUXAN，其是嵌合γ1抗人CD20抗体。该抗体的完整氨基酸和相应核酸序列可在美国专利5,736,137中找到，该专利完整地以参考文献方式并入。在IDEC制药公司商品化的专利CHO细胞表达系统中产生的该抗体可通过CHO细胞转染瘤进行制备，该CHO细胞转染瘤依据布达佩斯条约的规定于1992年11月4日保藏在美国典型培养物保藏中心，该保藏中心位于12301 ParklawnDrive，Rockville，MD 20852，现在位于10801 University Boulevard，Manassas，Virginia 20110-2209(ATCC 69119)。该细胞系被确定是存活的，并且在保藏期间如果其不能存活则将被更换。根据5,736,137专利的发布该细胞系不可改变地可为公众获得，而且可无限制地从ATCC获得。该细胞系还可在根据本申请授予的任何专利的有效期中无限制地获得。所述抗CD20抗体可通过各种给药途径，典型的是非肠胃途径进行施用。非肠胃途径包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠、阴道、并且优选静脉内灌注。该抗CD20抗体可通过标准方法配制用于治疗用途，这些方法例如有加入药物上可接受缓冲液如无菌盐水、无菌缓冲水、丙二醇、和它们的组合。有效剂量取决于具体的抗体、患者情况、年龄、重量、或任何其它治疗和其它因素。典型地，有效剂量从0.001-大约30mg/kg体重，更优选从0.01-25mg/kg体重，最优选从0.1-大约20mg/kg体重。取决于施用的剂量和患者的反应，所述给药可通过各种方案实现，例如每周、每两周、或每月一次。而且，所述给药与其它治疗的联合可能是可取的，这些治疗例如有靶向和非靶向的放疗、化疗、以及淋巴因子或细胞因子如白介素、干扰素、TNF、集落刺激因子等的施用。典型地，治疗可每周进行，持续大约2-10周，更典型地持续大约4周。一种尤其优选的给药方案包括每周施用大约0.375mg/kg，总共进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗ＣＤ２０抗体在制备用于治疗与大量的循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤的药物中的应用。

【技术特征摘要】
US 1998-11-9 60/107,6581.抗CD20抗体在制备用于治疗与大量的循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤的药物中的应用。2.权利要求1的应用，其中所述恶性肿瘤是白血病。3.权利要求1的应用，其中所述恶性肿瘤是B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。4.权利要求1的应用，其中所述抗体是嵌合、人源化或人抗CD20抗体。5.权利要求1的应用，其中所述药物以0.1-30mg抗体/kg的剂量施用。6.权利要求5的应用，其中所述剂量每周施用，持续...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ格瑞罗鲁佩兹，CA怀特，
申请(专利权)人：IDEC药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]