本发明专利技术涉及一种治疗或预防哺乳动物的雌激素敏感性肿瘤的方法，所述的方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的雌激素成分，其中该雌激素成分选自以下组中：下文中式（Ⅰ）所示的物质，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］分别为氢原子、羟基或含有１－５个碳原子的烷氧基；在用于本发明专利技术方法中时能够释放出前述分子式的物质的前体；以及一种或多种前述物质和／或前体的混合物。本发明专利技术的雌激素成分对乳房和／或子宫内膜组织无不良的增殖作用，并具有足够的雌激素效力以防止给药后导致雌激素缺乏和／或更年期症状。本发明专利技术的其他方面涉及含有前述雌激素成分以及雌激素抑制剂的药物组合物、药物传递系统以及药盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种通过向哺乳动物给药有效量的特定雌激素成分治疗或预防所述哺乳动物中雌激素敏感性肿瘤的方法。该方法尤其适用于治疗或预防乳腺癌和子宫内膜癌。
技术介绍
乳腺癌是导致西方妇女癌症死亡率的最主要原因，并且据预测，在不久的将来将成为导致如日本的东方妇女因癌症死亡的最主要原因。据美国癌症学会估计，九分之一的妇女终生都面临来自这一疾病的威胁，且对于四分之一的正在遭受其折磨的妇女来说，该疾病是致命的。已知，乳房肿瘤以及其他肿瘤(包括子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫纤维瘤、良性前列腺增生以及黑色素瘤等)均为雌激素敏感性，这表明17β-雌二醇等雌激素刺激上述肿瘤的形成和生长。17β-雌二醇是人体的一种内源性雌激素，同时存在于男性和女性身体中。已知雌激素可以通过诱导雌激素受体介导的乳房和子宫内膜细胞分裂(增殖)频率增加，从而导致生成例如乳房和子宫内膜肿瘤的风险增加。由于细胞分裂本身会增加基因错误的风险，特别是如肿瘤抑制基因灭活等基因错误，因此其是人类肿瘤生成这一复杂过程的本质原因。治疗雌激素敏感性肿瘤的一个重要的因素是抑制或在可能的情况下消除某些雌激素诱导的作用。为此，期望可以阻断受雌激素刺激的受体部位和/或降低能够作用于这些部位的雌激素的量。通常应用的阻断受体部位的治疗包括给药抗雌激素。抗雌激素是一种可以抑制雌激素对其靶组织发挥全部作用的化学物质。他莫西芬是目前用于雌激素敏感性癌症化疗中的一种抗雌激素成分。他莫西芬是所谓的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，即此物质显示雌激素拮抗剂以及激动剂的性质。尽管这种混合激动剂/拮抗剂对此类癌症的治疗中具有有益的作用，但是同样已知其雌激素副作用对于子宫中的某些癌症细胞群体具有刺激作用，因此在某些情况下会起相反作用。在现有技术中，还已知似乎不对子宫起激动作用的SERM(如雷洛昔芬)，但却具有能诱导一些更年期疾病的发生的缺点，如热潮红和出汗。此外，这种SERM还与静脉血栓栓塞风险的增加有关，这是另一激动性雌激素作用。血清中雌激素浓度的降低可以外科手术(卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术)或者以药物学方法通过给药大剂量的孕激素、GnRH类似物或甾体通道抑制剂等实现。然而，长期抑制内源性雌激素的生成会导致雌激素不足。此外，发现即使在性激素完全缺失的情况下，一些受体仍可以被激活。参考Simard and Labrie，“Keoxifene shows pureantiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs”，Mol.Cell.Endocrinol.39141-144，(1985)，尤其是第144页。US 4937238(Lemon)涉及一种预防雌性哺乳动物乳腺癌的方法，包括给药选自以下组中的药物的步骤(1)4-OH雌二醇；(2)d-马萘雌酮；以及(3)17α-乙炔基雌三醇。其还提供一个通式来描述包括(1)4-OH雌二醇在内的一系列化合物。该式包含大量不同的雌激素类物质，包括可含有4个或更多个羟基的物质。除了4-OH雌二醇外，没有讨论任何这一大类物质的其他代表性物质。US 5,340,584(Spicer等)记载一种用于避孕或治疗良性的妇科疾病的方法，包括在第一段时期给药抑制卵巢雌激素和孕酮生成有效量的GnRH组合物，同时给药预防雌激素缺乏症状有效量的雌激素组合物，以及同时给药有效剂量的孕激素，以维持该孕激素的血清水平在降低子宫内膜细胞增殖有效的水平上。该美国专利主要关注在至少为两个月的延长的时期内有效的缓释剂型。在列举的诸多可以被用于所述专利技术的雌激素中也提及雌四醇。WO 02/30355(Kragie)记载一种在患者中缓解芳香化酶抑制剂的不利的副作用和/或增强其有益的功效的方法，其中该方法包括给药一种或多种芳香化酶抑制剂以及一种或多种具有雌激素功能替代剂的组合(EFR)。在该申请中提及大量EFR剂，包括雌激素。所列举的雌激素中也提及雌二醇。据称，所要求保护的方法对治疗遭受所服用的用于治疗许多疾病状况或临床适应症的包含芳香化酶抑制剂的组合物的副作用折磨或其疗效下降的的患者有益。有关作为疾病状况的实例而提及的乳腺癌中，据发现芳香化酶抑制剂被用于减少癌变的乳房组织中雌激素的生成。据称，雷洛昔芬等选择性EFR剂和雌二醇代谢物作为EFR剂在肿瘤治疗中具有有益的作用。关于雌二醇代谢物可参考Lippert TH等。Steroids2000；65357-69。所述文章报道了对包括雌四醇在内的雌二醇的A环和D环代谢物对血管内皮细胞增殖作用的研究的结果。该结果表明，一些A环代谢物能够抑制经培养的人体脐带血管内皮细胞的增殖。而未观察到雌四醇对此具有显著作用。与仅仅抑制雌激素生成的治疗相比而言，雌激素类似物如GnRH类似物、芳香化酶抑制剂和/或孕激素通常能够产生更好的疗效。因此，需要一种药物，其与抗雌激素和/或目前可用的SERM相比，具有激动剂和拮抗剂(或非激动剂)性质的更有利的组合。具体而言，需要一种对乳房和/或子宫内膜组织无不利的增殖作用，而同时具有足够的雌激素活性以防止其给药后导致雌激素缺乏和/或更年期症状。
技术实现思路
本专利技术出乎意料地发现，如下式所示的雌激素物质能满足这些要求 其中R1、R2、R3、R4分别独立地为氢原子、羟基或含有1-5个碳原子的烷氧基。此类雌激素物质已知的代表是1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇，也称作雌四醇、oestetrol以及15α-羟基雌三醇。雌四醇是在人类妊娠期间由胎儿肝脏产生的一种雌激素。在足月妊娠中，母体血浆中未结合的雌四醇水平的峰值是1.2ng/ml，而在胎儿血浆中比在母体血浆中约高12倍(Tulchinsky等，1975.J.Clin.Endocrinol.Metab.，40，560-567)。由于本领域技术人员预期雌激素物质将促进雌激素敏感肿瘤的形成和生长，因此该雌激素物质能方便的用于治疗这种肿瘤是令人惊奇的。由于该雌激素物质似乎未显示出雌激素拮抗性质，这一发现实在是出人意料。尽管专利技术者们不想被理论所束缚，但相信该雌激素成分(EC)的有利作用是由该成分赖以与其他的雌激素竞争结合细胞质雌激素受体(ER)的首要机制(primary mechanism)导致的。据信，所得ER-EC复合体可抑制肿瘤细胞内源性雌激素的多种活性。内源性雌激素，如17β-雌二醇等，与ER结合从而促进细胞的活性如雌激素/ER介导的基因转录、DNA合成、癌症细胞生长，以及自分泌多肽如转录生长因子-α、表皮生长因子、类胰岛素生长因子-II以及其他可能与细胞增殖有关的生长因子的增加。本专利技术雌激素成分对内源性雌激素与ER结合的竞争性抑制可以降低或抑制内源性雌激素的诱导癌症生长的细胞活性。由于对如乳房组织不具有增殖影响，本专利技术的雌激素成分可以抑制乳腺癌细胞从细胞周期的G1初期向G1中期转变，并且对乳腺癌细胞显示细胞抑制作用。据发现，本专利技术的雌激素物质对ERα受体显示出相对较高的亲和力，或者相反地，对ERβ受体显示出相对较低的亲和力。据信，这种受体特异性以某种方式与本专利技术物质在雌激素敏感性肿瘤治疗中具有较高的功效有关。然而，尽管在此领域正在进行大量的科学研究，但是对控制导致这种功效的ER信号通道的机制仍所本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自以下组中的雌激素成分在制备药物组合物中的应用：以下式代表的物质，＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］分别独立地为氢原子、羟基或含有１－５个碳原子的烷氧基；在用于本专利技术方法中时能够释放出前式物质 的前体；以及一种或多种前述物质和／或前体的混合物；该药物组合物用于治疗或预防哺乳动物中雌激素敏感性肿瘤的方法中，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的所述雌激素成分。
【技术特征摘要】
EP 2002-7-12 02077812.2;EP 2003-2-14 03075435.21.选自以下组中的雌激素成分在制备药物组合物中的应用以下式代表的物质， 其中R1、R2、R3、R4分别独立地为氢原子、羟基或含有1-5个碳原子的烷氧基；在用于本发明方法中时能够释放出前式物质的前体；以及一种或多种前述物质和/或前体的混合物；该药物组合物用于治疗或预防哺乳动物中雌激素敏感性肿瘤的方法中，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的所述雌激素成分。2.如权利要求1所述的应用，其中R1、R2、R3、R4中不超过3个为氢原子。3.如权利要求1或2所述的应用，其中R3为羟基或烷氧基。4.如权利要求1-3之一所述的应用，其中R1、R2、R3、R4中至少3个为氢原子。5.如权利要求1-4之一所述的应用，其中可以释放出所述雌激素物质的前体是本发明雌激素物质的衍生物，其中至少一个羟基上的氢原子被以下基团取代含有1-25个碳原子的烃基羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基含有1-20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基。6.如权利要求1-5之一所述的应用，其中该方法包括在为期至少5天、优选为30天的期间内不间断地给药雌激素成分。7.如权利要求1-6之一所述的应用，其中该方法包括雌激素成分的口服给药、透皮给药、静脉内给药或皮下给药。8.如权利要求7所述的应用，其中该方法包括口服给药。9.如权利要求1-8之一所述的应用，其中该雌激素成分以每日每千克体重至少1μg、优选为每日每千克体重至少5μg的量给药。10.如权利要求1-9之一所述的应用，其中该雌激素敏感性肿瘤选自以下组中乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、良性前列腺增生以及黑色素瘤。11.如权利要求10所述的应用，其中该雌激素敏感性肿瘤选自乳腺癌和子宫癌。12.如权利要求1-11之一所述的应用，其中该方法包括以能够有效地抑制内源性雌激素生成的量联合给药一种雌激素抑制剂，所述的雌激素抑制剂选自以下组中孕激素、GnRH类似物、芳香化酶抑制剂、环加氧酶2(COX-2)抑制剂、1型17β-羟基甾体脱氢酶...
【专利技术属性】
技术研发人员：赫尔曼扬蒂扎曼科林格本宁克，埃弗特约翰内斯本恩舍滕，
申请(专利权)人：潘塔希生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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