本发明专利技术涉及不对称催化共轭加成的化学反应过程，是一种催化合成手性姜黄素类似物的方法，是以硝基烯烃和姜黄素类似物为原料，以叔胺-硫脲有机催化剂为催化体系，于溶剂中进行反应，反应时间0.5～15天，反应温度-40～40oC，生成共轭加成产物，其反应通式为：式中，R1、R2为脂肪族和芳香族基团；所述的叔胺-硫脲有机催化剂的结构式为：?式中：R1为含有叔胺的金鸡纳碱衍生物；R2、R3为各自不同或相同的芳香族取代基；R4为磺酰基取代基；所述的叔胺-硫脲有机催化剂在硝基烯烃与姜黄素类似物Michael加成反应中具有很高的催化活性和立体选择性，对映选择性最高达97%，收率最高达96%，反应底物范围广。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及不对称催化共轭加成的化学反应过程，具体地说，是一种催化合成手 性姜黄素类似物的方法。
技术介绍
姜黄素(Curcumin)是姜科姜黄属植物姜黄根茎中的一种酚性色素成分，在食品 行业中广泛用做调色和抗氧剂。随着社会的发展和技术的进步，人们越来越关注对天然生 物资源的开发和利用。目前，基于天然产物的药物开发已经成为药物研究领域的热点之一， 姜黄素因其具有抗菌、抗氧化、消炎、抗癌、抗HIV等多种生物活性而引起药物研究人员的 极大兴趣。近年来，以姜黄素作为先导化合物进行深层次药用开发的文章和专利文献不断出 现。2001年，Kumar等人合成了一系列姜黄素生物共轭体，研究了它们对阴沟肠杆菌、消化 球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、徽球菌、金黄葡萄球菌和化脓性链球菌的抗菌作用，该 系列姜黄素生物共轭体显示出了很高的抗菌活性。2003年，Vajragupta等人合成了锰与 姜黄素、二乙酰基姜黄素的三个络合物，并分析了它们的离体抗油脂过氧化反应和过氧化 歧化酶活性，该研究结果表明锰与姜黄素的络合物对大脑油脂过氧化显示出了极好保护 作用。2004年，Costi等人设计、合成了一系列2，6-二苯基亚甲基环己酮的姜黄素衍生物， 生物测试结果显示该类化合物对HIV-I整合酶具有很强的抑制活性。2005年，Selvam等 人设计、合成了一系列含吡唑和噁唑结构的姜黄素的类似物，并研究了它们的抗氧化、氧化 酶抑制和抗炎活性。2005年，Weber等人设计、合成了与姜黄素相关的三种烯酮类化告物并 进行了抗氧化活性研究，该研究表明，大多数具有取代酚环和不含取代酚结构的化合物都 有抗氧化活性。对于姜黄素的作用机制，研究人员认为姜黄素分子中的1，3-二酮是重要 的抗氧化特性结构，自由基作为新发现的致病因子已引起人们的广泛关注，它与炎症、肿瘤 及心血管疾病的发生有关，而姜黄素的抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用与清除自由基有一定的关 系。因此，与姜黄素药理活性有关的研究已成为了一个热点。目前的研究表明姜黄素作为 C0X-1, C0X-2的抑制剂具有抗疟疾、抗氧化、抗衰老等方面的活性。过去几年，随着不对称有机催化研究的迅速发展，出现了一系列可以催化不对称 共轭加成的叔胺_硫脲类有机小分子催化剂。经过研究人员的不懈努力，该类催化剂已成 功应用于硝基烯烃与丙二酸酯、硝基烷烃和β -萘酚的不对称共轭加成反应。该类叔胺-硫 脲类有机小分子催化剂通过氢键的作用同时活化了硝基烯烃和亲核试剂，得到了高对映选 择性的手性产物。尽管基于叔胺_硫脲类有机小分子催化剂的不对称共轭加成反应的研究 已有很大的发展，但是，对其应用范围的研究仍在进行中；尽管姜黄素类似物具有良好的药 理活性，但是，对手性姜黄素类似物的合成尚无公开报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是设计并合成新的手性催化剂并将其应用于手性姜黄素类似物的合成中，为此，提供一种基于有机催化的合成手性姜黄素类似物的新方法。 为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为，其特征是，以硝基烯烃和姜黄素类似物为原 料，分别以含有一个或一个以上的叔胺、一个或一个以上的硫脲功能基团的催化剂为催化 体系，于溶剂中进行反应，反应时间0. 5 15天，反应温度-40 40°C，生成共轭加成产物， 其反应通式为权利要求1. ，其特征在于，以硝基烯烃和姜黄素类似物 为原料，分别以含有一个或一个以上的叔胺、一个或一个以上的硫脲功能基团的催化剂为 催化体系，于溶剂中进行反应，反应时间0. 5 15天，反应温度-40 40°C，生成共轭加成 产物，其反应通式为2.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述 的叔胺_硫脲有机催化剂的结构式为3.根据权利要求1所述的，其特征在于，可采 用以下(7)、(8)、(9)、(10)结构式之一的叔胺-硫脲有机催化剂进行催化4.根据权利要求2所述的，其特征在于，所述 的叔胺_硫脲有机催化剂的制备方法包括以下步骤(1)手性9-氨基金鸡纳碱的制备向50 IOOmL有机溶剂中加入金鸡纳碱和三苯基膦，冰水浴冷却至0°C，加入偶氮二甲 酸酯，然后滴加二苯基磷酰基叠氮化物；滴加完毕后，使反应液自然升温至室温反应6 24 小时，然后升温至50 °C，保持1 4小时；再加入三苯基膦，维持加热至无气体溢出；将反 应液冷却至室温，然后加入水，搅拌1 5小时；真空除去有机溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷 和10%盐酸的混合溶液中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、浓缩，残 渣经硅胶柱色谱分离提纯得到微黄粘稠油状液体，即为手性9-氨基金鸡纳碱衍生物；金鸡 纳碱与三苯基膦总量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷酰基叠氮化物的物质的量之比均为1:1 5 ；(2)9-氨基金鸡纳碱异硫氰酸酯的合成向有机溶剂中加入二硫化碳和N，N' - 二环已基碳二亚胺，冰水浴冷却至0°C，滴加由 步骤(1)获得的手性9-氨基金鸡纳碱，滴加完毕后自然升温至室温，反应12 48小时，真 空浓缩至干，加入乙醚，过滤并去除不溶物，将滤液真空浓缩至干，残渣经硅胶柱纯化得到 目标产物，即9-氨基金鸡纳碱异硫氰酸酯；手性9-氨基金鸡纳碱与二硫化碳的摩尔比为1 5:20，手性9-氨基金鸡纳碱与N， N' -二环已基碳二亚胺的摩尔比为1 1 5，每克手性9-氨基金鸡纳碱所需溶剂的量为5 20 mL ；(3)手性二胺与磺酰氯的偶联向有机溶剂中加入磺酰氯和三乙胺，冰水浴冷却至0°C，再加入手性二胺，反应2 20 小时，将反应液浓缩至干，残渣经硅胶柱纯化得到单保护手性二胺；手性二胺与磺酰氯的摩尔比为1 1:5 ；手性二胺与三乙胺的摩尔比为1 1:2 ；(4)硫脲的形成向20 200mL有机溶剂中加入1 50 mmol由步骤(3)获得的单保护手性二胺，冰水 浴冷却至0°C，然后滴加1 50 mmol由步骤(2)获得的9-氨基金鸡纳碱异硫氰酸酯；滴 加完毕后，使反应液自然升温至室温；然后反应12 72小时，然后将有机溶剂浓缩至干，残 渣经硅胶柱纯化得到微黄色固体，即为叔胺-硫脲有机催化剂。5.根据权利要求4所述的，其特征在于，所述 的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷的一种。6.根据权利要求4所述的，其特征在于，步骤 (1)所用的金鸡纳碱为辛可宁、辛可尼定、奎宁或奎宁定。7.根据权利要求4所述的，其特征在于，步骤 (3)所用的手性二胺为手性的1，2-二苯基-1，2-乙二胺。8.根据权利要求4所述的，其特征在于，步骤 (3)所用的磺酰氯为芳烃磺酰基基团。全文摘要本专利技术涉及不对称催化共轭加成的化学反应过程，是，是以硝基烯烃和姜黄素类似物为原料，以叔胺-硫脲有机催化剂为催化体系，于溶剂中进行反应，反应时间0.5～15天，反应温度-40～40oC，生成共轭加成产物，其反应通式为式中，R1、R2为脂肪族和芳香族基团；所述的叔胺-硫脲有机催化剂的结构式为 式中R1为含有叔胺的金鸡纳碱衍生物；R2、R3为各自不同或相同的芳香族取代基；R4为磺酰基取代基；所述的叔胺-硫脲有机催化剂在硝基烯烃与姜黄素类似物Michael加成反应中具有很高的催化活性和立体选择性，对映选择性最高达97%，收率最高达96%，反应底物范围广。文档编号B01J31/02GK102115446SQ20111本文档来自技高网...
【技术保护点】
１． 一种催化合成手性姜黄素类似物的方法，其特征在于，以硝基烯烃和姜黄素类似物为原料，分别以含有一个或一个以上的叔胺、一个或一个以上的硫脲功能基团的催化剂为催化体系，于溶剂中进行反应，反应时间０．５～１５天，反应温度－４０～４０ｏＣ，生成共轭加成产物，其反应通式为： ，式中，Ｒ１、Ｒ２为脂肪族和芳香族基团；所述的叔胺－硫脲有机催化剂的结构式为：，式（１）中：Ｒ１为含有叔胺的金鸡纳碱衍生物；Ｒ２、Ｒ３为各自不同或相同的芳香族取代基；Ｒ４为磺酰基取代基；所述的硝基烯烃的结构式为以下的结构式之一：，上述式（２）中：Ｒ１～Ｒ５为氢、甲基、甲氧基、卤原子或硝基；式（３）中：Ｒ６为Ｃ１－７烷基；式（４）中：Ｘ为氧原子或者硫原子；所述的姜黄素类似物的结构式为：，式（５） 中：Ｒ１～Ｒ５为氢、甲基、甲氧基、卤原子；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、正己烷、环己烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种；所述的硝基烯烃与姜黄素类似物的摩尔比为１０：１～１：１０；有机催化剂摩尔比用量为硝基烯烃的１～１００％，姜黄素类似物与溶剂的重量比为１：２～１００。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶金星，李文军，吴文彬，于峰，梁鑫淼，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31
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