抗肿瘤的协同药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有下述通式（Ⅰ）的化合物和肿瘤化疗药物如顺铂和／或５－氟脲嘧啶的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物；本发明专利技术还涉及该组合物的制备方法：其中，Ｒ↓［１］代表氢或葡萄糖醛酸基，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］各自代表氢。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，具体涉及一种含有黄酮类化合物和肿瘤化疗药物的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物。本专利技术还涉及该组合物的制备方法和制药用途。
技术介绍
化疗是“化学药物治疗”的简称。目前化疗的概念一般被理解为“肿瘤的化疗”，即使用抗肿瘤化学药物，采用某些措施和方案治疗肿瘤的方法。然而，常见的化疗药物如长春新碱、顺铂、甲氨喋呤、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可产生注射局部疼痛、静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经病变等毒副作用。为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，选择不同的化疗药物联合使用，已成为肿瘤化疗的重要手段之一。例如，临床上将顺铂与5-Fu、博来霉素或表鬼臼毒素等联合使用治疗食管癌。“协同作用”(Synergistic Effect)是指两种药物联合使用时所产生的疗效大于相同剂量时两药单独使用时的疗效之和。根据中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，ChemotherapySynergism and Antagonism，Encyclopedia ofCancer，1996，Academic Press，Inc.)，两药联合使用时的作用效果可通过“联合指数”(Combination Index，CI)进行判断CI=D1(Dx)1+D2(Dx)2+α×D1×D2(Dx)1×(Dx)2]]>其中，D1、D2分别为药物1和药物2单独使用时，细胞增殖抑制率达到x％时的药物浓度；(Dx)1、(Dx)2为达到相同细胞增殖抑制率时混和物中药物1和药物2的浓度。对相互独立的两种药物α＝0；而互不独立的药物α＝1。当CI＜1时，为协同作用，CI＝1时，为相加作用；CI＞1时，为拮抗作用。中药黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)首载于《神农本草经)》，又名黄文、无芩等。其药理功效味苦、性寒，功能泄实火、除湿热，具有抑菌、除热、解毒、镇静、降压、利胆等作用。黄芩甙及黄芩甙元是黄芩根里所含的主要黄酮类化合物，两者具有相同的黄酮母体结构 黄芩甙元是黄芩的主要活性成分之一，分子式C15H10O5，分子量270.25，可由黄芩甙水解而得。其化学结构为黄酮母体结构上5、6、7三个氢基(-H)被羟基(-OH)取代。黄芩甙的化学结构为黄酮母体结构上5、6二个氢基(-H)被羟基(-OH)取代，7位上羟基(-OH)与葡萄糖醛酸缩合，即黄芩甙元-7-O-葡萄糖醛酸，分子式C12H18O11，分子量446.37。近年来有文献报道，黄芩甙和黄芩甙元对体外培养的乳腺癌细胞的生长具有抑制作用(So F.V.，et al.Cancer Lett.，112127-133，1997)。也有专利文献报道黄芩甙及黄芩甙元对食道癌和胃癌细胞有很明显的杀伤效应(CN 03109933.5；CN 03109942.4)。迄今未见有关黄芩甙元和/或黄芩甙对肿瘤化疗药物具有协同作用的报道。
技术实现思路
本专利技术的问世部分是基于这样一个发现黄芩甙元和/或黄芩甙对顺铂或5-氟脲嘧啶具有协同作用，可明显提高后者对肿瘤细胞的杀伤活性；含有黄芩甙元和/或黄芩甙与顺铂和/或5-氟脲嘧啶的药物组合物具有增强的抗肿瘤作用，并且比仅含单一的黄芩甙元、黄芩甙、顺铂或5-氟脲嘧啶的药物组合物更有效。本专利技术的一个方面是涉及一种抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括顺铂和下式(I)的化合物，所述顺铂和式(I)化合物的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10 其中，R1代表氢或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢。其中，所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。优选的肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌或食道癌。在本专利技术的一个优选例中，当R1、R2、R3各自代表氢时，所述化合物为黄芩甙元当所述肿瘤为肝癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶5至1∶10；当所述肿瘤为大肠癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10；当所述肿瘤为肺癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10；当所述肿瘤为胃癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶1至1∶5；当所述肿瘤为食道癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶5至1∶10。在本专利技术的另一优选例中，当R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢时，所述化合物为黄芩甙当所述肿瘤为肝癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶7.5至1∶10；当所述肿瘤为大肠癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶5至1∶10；当所述肿瘤为肺癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶7.5至1∶10；当所述肿瘤为胃癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10；当所述肿瘤为食道癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶5至1∶10。本专利技术的另一方面是涉及一种抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括5-氟脲嘧啶和下式(I)的化合物，所述5-氟脲嘧啶和式(I)化合物的摩尔浓度比为1∶0.5至1∶4 其中，R1代表氢或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢。其中，所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。优选的肿瘤选自肝癌、大肠癌、胃癌、食道癌或乳腺癌。在本专利技术的一个优选例中，当R1、R2、R3各自代表氢时，所述化合物为黄芩甙元当所述肿瘤为肝癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶0.5至1∶1；当所述肿瘤为大肠癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶0.5至1∶2；当所述肿瘤为胃癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶1至1∶2；当所述肿瘤为食道癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶1至1∶2；当所述肿瘤为乳腺癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶1至1∶2。在本专利技术的另一优选例中，当R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢时，所述化合物为黄芩甙当所述肿瘤为肝癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶2至1∶4；当所述肿瘤为大肠癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶1至1∶2；当所述肿瘤为胃癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶1至1∶2；当所述肿瘤为食道癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶1至1∶2；当所述肿瘤为乳腺癌时，所述5-氟脲嘧啶和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶1至1∶2。本专利技术还涉及制备上述药物组合物的方法，该方法包括将下式(I)的化合物与至少一个选自由顺铂和5-氟脲嘧啶组成的组的肿瘤化疗药物混合 其中，R1代表氢或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢。本专利技术还涉及上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。可用于本专利技术的肿瘤化疗药物包括，但不限于顺铂(cisplatin)、丝裂霉素(mitomycin C)、依立替康(Irinotecan)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、表鬼臼素(podophyllotoxin)、长春新碱(vincristine，VCR)、普卡霉素(plicamycin)、柔红霉素(daunorubi本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括顺铂和下式（Ⅰ）的化合物，其特征在于，所述顺铂和式（Ⅰ）化合物的摩尔浓度比为１∶２．５至１∶１０：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］代表氢或葡萄糖醛酸基，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］各自 代表氢。

【技术特征摘要】
1.抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括顺铂和下式(I)的化合物，其特征在于，所述顺铂和式(I)化合物的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10 其中，R1代表氢或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢。2.权利要求1的药物组合物，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。3.权利要求2的药物组合物，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌或食道癌。4.权利要求3的药物组合物，其中当R1、R2、R3各自代表氢时，所述化合物为黄芩甙元。5.权利要求4的药物组合物，其中当所述肿瘤为肝癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶5至1∶10。6.权利要求4的药物组合物，其中当所述肿瘤为大肠癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10。7.权利要求4的药物组合物，其中当所述肿瘤为肺癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10。8.权利要求4的药物组合物，其中当所述肿瘤为胃癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶1至1∶5。9.权利要求4的药物组合物，其中当所述肿瘤为食道癌时，所述顺铂和黄芩甙元的摩尔浓度比为1∶5至1∶10。10.权利要求3的药物组合物，其中当R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢时，所述化合物为黄芩甙。11.权利要求10的药物组合物，其中当所述肿瘤为肝癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶7.5至1∶10。12.权利要求10的药物组合物，其中当所述肿瘤为大肠癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶5至1∶10。13.权利要求10的药物组合物，其中当所述肿瘤为肺癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶7.5至1∶10。14.权利要求10的药物组合物，其中当所述肿瘤为胃癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10。15.权利要求10的药物组合物，其中当所述肿瘤为食道癌时，所述顺铂和黄芩甙的摩尔浓度比为1∶5至1∶10。16.抗肿瘤的具有协同作用的药物组合物，该组合物包括5-氟脲嘧啶和下式(I)的化合物，其特征在于，所述5-氟脲嘧啶和式(I)化合物的摩尔浓度比为1∶0.5至1∶4 其中，R1代表氢或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氢。17.权利要求16的药物组合物，其中所述肿瘤选自肝癌、大肠癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴一心，
申请(专利权)人：吴一心，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]