【技术实现步骤摘要】
过度增生性疾病的组合治疗的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及治疗过度增生性疾病的方法。更具体地，本专利技术涉及治疗过度增生性疾病，例如癌症的方法，其包含向需要此种治疗的哺乳动物中同时或者先后给予(i)治疗有效量的紫杉烷衍生物，选自碳铂(carboplatin)、四铂(tetraplatin)和拓扑替康的铂配合络合物，选自吉西他滨(gemcitabine)盐酸盐和5-FU的核苷类似物，蒽环类抗生素，选自依托泊甙(etoposide)、替尼伯甙(teniposide)、氨吖啶(amsacrine)、拓扑替康和Camptosar的拓扑异构酶，芳香酶抑制剂；以及(ii)异噻唑衍生物。本专利技术的方法可以任选的包含抗高血压治疗剂。本专利技术还涉及治疗哺乳动物中过度增生性疾病有效的药物组合物，其包含紫杉烷衍生物、铂配合络合物、核苷类似物、蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂或芳香酶抑制剂，与异噻唑衍生物组合。在美国和其他发达国家中癌症是引起死亡的主要疾病之一。为治疗多种多样的癌症现在在临床实验中对大量药物进行测试。治疗癌症的一种优选尝试是进行组合治疗。组合治疗的一个优点是可以应用具有不同作用机制的治疗剂以治疗癌症。在一些病例中已经发现，在实验中应用组合方案可以产生增强的效果，这一点可以由提高的无瘤存活率(disease free survival)和总存活率(overall survival)显示出来。一种发展的新的治疗方法是应用靶向治疗法治疗癌症。已经知道细胞的癌化是由于其部分DNA转化成为癌基因(即，激活基因后将导致恶性肿瘤细胞的形成)。许多癌基因编码的异常酪氨酸激酶蛋白可...
【技术保护点】
一种治疗哺乳动物中过度增生性疾病的方法，其包含向需要此种治疗的所述哺乳动物同时地或先后地给予：（ｉ）治疗有效量紫杉烷衍生物，选自碳铂、四铂和拓扑替康的铂配合络合物，选自吉西他滨盐酸盐和５－ＦＵ的核苷类似物，蒽环类抗生素，选自依托泊甙、替尼伯甙、氨吖啶、拓扑替康和Ｃａｍｐｔｏｓａｒ↑［＊］的拓扑异构酶，芳香酶抑制剂；以及（ｉｉ）治疗有效量的化学式１所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：＊＊＊１其中Ｘ↑［１］为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（４－１０元杂环）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）或－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环），其中ｔ为０－５的整数；所述烷基任选包含１或２个选自Ｏ、Ｓ和－Ｎ（Ｒ↑［６］）－的基团，条件是其中两个Ｏ原子、两个Ｓ原子或者Ｏ和Ｓ原子不能直接相连；所述芳基和杂环Ｒ↑［１］任选地稠合到Ｃ↓［６］－Ｃ...
【技术特征摘要】
US 2002-8-19 60/404,4611.一种治疗哺乳动物中过度增生性疾病的方法，其包含向需要此种治疗的所述哺乳动物同时地或先后地给予(i)治疗有效量紫杉烷衍生物，选自碳铂、四铂和拓扑替康的铂配合络合物，选自吉西他滨盐酸盐和5-FU的核苷类似物，蒽环类抗生素，选自依托泊甙、替尼伯甙、氨吖啶、拓扑替康和Camptosar的拓扑异构酶，芳香酶抑制剂；以及(ii)治疗有效量的化学式1所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中 其中X1为O或S；R1为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)或-C(O)(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R1任选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或5-10元杂环基上；上述杂环中1或2个碳原子任选地被氧(＝O)所取代；上述R1的-(CH2)t-任选地包含碳碳双键或三键，其中t为2-5的整数；并且除了H之外，上述R1任选地被1-3个R4所取代；R2为选自在R1定义中的取代基、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10元杂环)和-OR5，t为0-5的整数，上述R2的-(CH2)t-任选包含碳碳双键或三键，其中t为2-5的整数，并且上述R2任选被1-3个R4所取代；或者R1和R2可以和与之各自相连的氮一起形成4-10元饱和单环或多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环与杂芳环除了含有与R1和R2相连的氮以外还任选地包含1或2个杂原子，该杂原子选自O、S和-N(R6)-，当R1和R2一起成为所述的杂芳基时，所述-N(R6)-任选为＝N-或-N＝，所述的饱和环可以通过包含1或2个碳碳双键任选部分不饱和，并且所述饱和环与杂芳环，包括所述-N(R6)-的R6，任选地被1-3个R4所取代；R3为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R3任选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或5-10元杂环基上；上述杂环中1或2个碳原子任选地被氧(＝O)所取代；上述R3的-(CH2)t-任选地包含碳碳双键或三键，其中t为2-5的整数；并且上述R3任选地被1-5个R4所取代；每个R4可以独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7其中j为0-2的整数、-SO3H、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R4任选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或5-10元杂环基上；上述杂环中1或2个碳原子任选地被氧(＝O)所取代；并且上述R4的烷基、芳基和杂环任选地被1-3个取代基所取代，其中取代基可以独立地选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6其中m为1-5的整数、-OR5和在R5中定义的取代基；每个R5可以独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R5任选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或5-10元杂环基上；并且除了H之外，上述R5取代基任选地被1-3个取代基所取代，其中取代基可以独立地选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-CO(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；每个R6和R7为独立的H或C1-C6烷基。2.权利要求1中所述的方法，其中紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛；其中核苷类似物选自吉西他滨盐酸盐和5-FU；其中铂配合络合物选自碳铂和四铂；其中蒽环类抗生素选自阿霉素、洋红霉素和阿克拉霉素；其中拓扑异构酶为Camptosar；以及其中芳香酶抑制剂选自letrazole、vorazol、Aromasine(依西美坦)和anastrazole。3.权利要求1中所述的方法，其中过度增生性疾病为癌症。4.权利要求3中所述的方法，其中所述癌症选自脑癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食管癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、肾癌、卵巢癌、妇科癌症和甲状腺癌。5.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物(i)和(ii)是同时给予的。6.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物(i)和(ii)是先后给予的。7.权利要求1中所述的方法，其中化学式1所示化合物中的R2为H并且R1为任选被1或2个取代基取代的C1-C10烷基，其中取代基独立地选自-NR5R6、-NR5(CR6R7)tOR6和-(CH2)t(5-10元杂环)其中t为0-5的整数。8.权利要求1中所述的方法，其中化学式1所示化合物中的R2为H并且化学式1所示化合物中的R1为-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述杂环任选稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环或5-10元杂环上；并且所述R1，包含所述R1的任选稠合部分，任选被1或2个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、羟基和羟甲基。9.权利要求1中所述的方法，其中化学式1所示化合物中的R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1-3的整数，并且所述R3任选被1-4个R4所取代。10.权利要求1中所述的方法，其中化学式1所示化合物选自3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺甲磺酸盐；5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苄氧基)-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2-氟-4-甲基-苄氧基)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-(3-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-[3-(6-二甲基氨基-己基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2-氟-4-甲基-苄氧基)-5-[3-(5-异丙基氨基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺盐酸盐；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-{3-[-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，6-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，6-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-[3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基)-戊基)-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-{3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基]-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-{3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-{3-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，6-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-[3-(4-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-{3-[4-(3-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-{3-[4-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(5-羟基-6-哌啶-1-基)-己基)-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-溴-2，3，6-三氟-苄氧基)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，6-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酰胺；3-(2，6-二氟-4-甲基-苄氧基)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酰胺；5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苄氧基)-异噻唑-4-羧酰胺；5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苄氧基)-异噻唑-4-羧酰胺；3-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：琼S毕比，卡伦J费伦特，吉蒂什P贾尼，特蕾西L谢弗，黛安娜I希利，詹姆斯J奥利里，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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