贮藏稳定的福辛普利钠片剂制造技术

本发明专利技术的技术领域涉及选择润滑剂以提供一种贮藏稳定的单独的或与一种利尿剂配伍的福辛普利片剂、以及制备这种稳定片剂的方法。特别地，所述润滑剂是胶体二氧化硅和滑石的组合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的
涉及选择润滑剂以提供一种贮藏稳定的单独的或与一种利尿剂配伍的福辛普利片剂、以及制备这种稳定片剂的方法。
技术介绍
福辛普利是血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利拉的酯类前药。单独的福辛普利或与利尿剂尤其是噻嗪类利尿剂配伍的福辛普利被用于治疗高血压。它也被用作控制心力衰竭的辅佐性质治疗，这是常规疗法的一部分，常规疗法包括利尿剂并任选包括洋地黄。福辛普利及其药学上可接受的盐尤其是钠盐具有低堆密度、差的流动特性和与金属表面粘附的趋势。上述特性使片剂的制造非常成问题，特别是必须小心选择和掺入合适的润滑剂。此外，福辛普利的水解特性使得对其它药学上可接受的赋形剂的选择尤为复杂。过去，常规的福辛普利钠片剂是用硬脂酸镁作为润滑剂制备的。然而，这些片剂对水分高度敏感且稳定性差。因此，为获得理想的贮藏期需对这些片剂采用保护包装。美国专利No.5,006,344涉及上述选择合适的润滑剂的问题，其中揭示了使用硬脂酰延胡索酸钠或氢化植物油作为润滑剂以制备具有改善的稳定性的片剂。这些化合物都是长链的有机分子。例如，根据药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)第三版(2000)，硬脂酰延胡索酸钠的化学式为C22H39NaO4，氢化植物油的化学式为R1COOCH3-CH(OOCR2)-CH2OOCR3。专利技术概述一方面，提供了一种稳定的福辛普利片剂，其中包括单独的或与利尿剂配伍的福辛普利。另一方面，提供了一种贮藏稳定的福辛普利片剂，其中包括福辛普利以及胶体二氧化硅和滑石的混合物。所述贮藏稳定的福辛普利片剂的实施方案可包括一个或多个以下特征。例如，所述福辛普利可以是游离的福辛普利酸和药学上可接受的福辛普利的盐中的一种或多种。所述药学上可接受的福辛普利的盐可以是福辛普利钠、福辛普利镁和福辛普利钙中的一种或多种。所述药学上可接受的盐可以是福辛普利钠。所述胶体二氧化硅可占所述片剂总重量的约0.25％至约10％。所述滑石可占所述片剂总重量的约0.25％至约5％。所述贮藏稳定的片剂还可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂可以是稀释剂、崩解剂、粘合剂、着色剂和调味剂中的一种或多种。所述稀释剂可以是碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、可压缩糖和糖果剂的糖中的一种或多种，尤其是乳糖。所述粘合剂可以是甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶凝淀粉、琼脂、黄蓍胶、藻酸衍生物、丙二醇和藻酸盐中的一种或多种，尤其是聚乙烯吡咯烷酮。所述崩解剂可以是低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、羟丙基淀粉和部分预胶凝淀粉中的一种或多种，尤其是交联羧甲基纤维素钠。所述贮藏稳定的片剂还可包括一种或多种额外的活性成分，所述一种或多种额外的活性成分可以是利尿剂，所述利尿剂包括氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶(triameterene)、阿米洛利、螺内酯和噻嗪类利尿剂中的一种或多种。所述噻嗪类利尿剂可以是氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪和苄氟噻嗪中的一种或多种，噻嗪类利尿剂可以是氢氯噻嗪。所述一种或多种额外的活性成分还可以是抗抑郁药、抗糖尿病药、抗溃疡药、镇痛药、抗高血压药、抗生素、抗精神病药、抗肿瘤药、抗毒蕈碱药、利尿剂、抗偏头痛药、抗病毒药、消炎药、镇静药、抗组胺药、抗寄生虫药、抗癫痫药和降脂药中的一种或多种。所述一种或多种额外的活性成分可以是依那普利、卡托普利、贝那普利、赖诺普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁枸橼酸铋、地尔硫、普萘洛尔、维拉帕米、硝苯吡啶、无环鸟苷、环丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他丁、双丙戊酸钠、文拉法辛、西酞普兰、帕罗西汀、司来吉兰、咪达唑仑、氟西汀、阿卡波糖、丁螺环酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、萘法唑酮和它们药学上可接受的盐中的一种或多种。用高效液相色谱测定，在40℃和75％相对湿度下贮藏3个月后，福辛普利钠初始量的约98％以上仍残留。用高效液相色谱测定，在60℃贮藏一周后，福辛普利钠初始量的约98％以上仍残留。所述贮藏稳定的片剂可包括约20％重量的福辛普利钠，约45％重量的无水乳糖，约20％重量的微晶纤维素，约3.5％重量的交聚维酮，约5％重量的聚乙烯吡咯烷酮，约2.5％重量的胶体二氧化硅和约4.0％重量的滑石。另一方面，贮藏稳定的福辛普利片剂的方法包括从约1％至约40％重量的福辛普利钠；至多25％重量的利尿剂；从约20％至约85％重量的稀释剂；从约1％至约10％重量的崩解剂；从约1％至约10％重量的粘合剂；从约0.25％至约10％重量的胶体二氧化硅；以及从约0.25％至约5％重量的滑石。所述重量是占片剂总重的百分比。贮藏稳定的福辛普利片剂的实施方案可包括这里所述的任何特征。另一方面，一种制备贮藏稳定的福辛普利片剂包括以下步骤(a)将游离酸形式的福辛普利及其药学上可接受的盐中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以形成一种混合物，(b)任选将所述混合物制粒以形成颗粒；(c)用胶体二氧化硅和滑石润滑所述混合物或颗粒；以及(d)压制成片剂。所述方法的实施方案可包括这里所述的任何特征。例如，所述方法还可包括将步骤(a)的混合物制粒的步骤，将步骤(a)的混合物制粒可以是湿法制粒或干法制粒。步骤(a)的混合物还可包括一种或多种额外的活性成分。所述额外的活性组分可以是一种或多种利尿剂，包括氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和噻嗪类利尿剂。所述噻嗪类利尿剂可以是氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪和苄氟噻嗪，尤其是氢氯噻嗪中的一种或多种。所述方法还包括采用高效液相色谱来测定贮藏后福辛普利的量。福辛普利的量用高效液相色谱测定，在40℃和75％相对湿度下贮藏3个月后福辛普利初始量的约98％以上仍残留。福辛普利的量用高效液相色谱测定，在60℃贮藏一周后福辛普利初始量的约99％以上仍残留。另一方面，一种或多种在哺乳动物中治疗高血压并在哺乳动物中辅助治疗心力衰竭的方法包括给予所述哺乳动物一种或多种福辛普利片剂，所述片剂包括游离酸形式的福辛普利及其药学上可接受的盐中的一种或多种、胶体二氧化硅和滑石。所述方法的实施方案可包括这里所述的一个或多个特征。例如，所述片剂还可包括第二种活性成分，所述第二种活性成分可以是利尿剂，所述利尿剂包括氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和噻嗪类利尿剂中的一种或多种。所述噻嗪类利尿剂包括氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪和苄氟噻嗪中的一种或多种，尤其是噻嗪类利尿剂，它可以是氢氯噻嗪。用高效液相色谱测定，在40℃和75％相对湿度下贮藏3个月后，福辛普利初始量的约98％以上仍残留。用高效液相色谱测定，在60℃贮藏一周后，福辛普利钠初始量的约99％以上仍残留。另一方面，提供了一种稳定的福辛普利片剂，所述片剂包括福辛普利以及胶体二氧化硅和滑石的组合物作为润滑剂，其中，胶体二氧化硅可占片剂总重量的约0.25％至约10％，滑石占片剂总重量的约0.25％至约5％。另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种贮藏稳定的福辛普利片剂，其特征在于，所述片剂包括福辛普利以及胶体二氧化硅和滑石的组合。

【技术特征摘要】
IN 2002-8-2 814/DEL/20021.一种贮藏稳定的福辛普利片剂，其特征在于，所述片剂包括福辛普利以及胶体二氧化硅和滑石的组合。2.如权利要求1所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述福辛普利包括游离的福辛普利酸和药学上可接受的福辛普利的盐中的一种或多种。3.如权利要求2所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述药学上可接受的福辛普利的盐包括福辛普利钠、福辛普利镁和福辛普利钙中的一种或多种。4.如权利要求3所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括福辛普利钠。5.如权利要求1所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述胶体二氧化硅占片剂总重量的约0.25％至约10％。6.如权利要求1所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述滑石占片剂总重量的约0.25％至约5％。7.如权利要求1所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述片剂还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。8.如权利要求7所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、着色剂和调味剂中的一种或多种。9.如权利要求8所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述稀释剂包括碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、可压缩糖和糖果剂的糖中的一种或多种。10.如权利要求9所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述稀释剂包括乳糖。11.如权利要求8所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶凝淀粉、琼脂、黄蓍胶、藻酸衍生物、丙二醇和藻酸盐中的一种或多种。12.如权利要求11所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。13.如权利要求8所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述崩解剂包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素、羟丙基淀粉和部分预胶凝淀粉中的一种或多种。14.如权利要求13所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。15.如权利要求1所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述片剂还包括一种或多种额外的活性成分。16.如权利要求15所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述一种或多种额外的活性成分包括一种利尿剂，所述利尿剂包括氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和噻嗪类利尿剂中的一种或多种。17.如权利要求16所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述噻嗪类利尿剂包括氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪和苄氟噻嗪中的一种或多种。18.如权利要求17所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪。19.如权利要求15所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述一种或多种额外的活性成分包括抗抑郁药、抗糖尿病药、抗溃疡药、镇痛药、抗高血压药、抗生素、抗精神病药、抗肿瘤药、抗毒蕈碱药、利尿剂、抗偏头痛药、抗病毒药、消炎药、镇静药、抗组胺药、抗寄生虫药、抗癫痫药和降脂药中的一种或多种。20.如权利要求15所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，所述一种或多种额外的活性成分包括依那普利、卡托普利、贝那普利、赖诺普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁枸橼酸铋、地尔硫、普萘洛尔、维拉帕米、硝苯吡啶、无环鸟苷、环丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他丁、双丙戊酸钠、文拉法辛、西酞普兰、帕罗西汀、司来吉兰、咪达唑仑、氟西汀、阿卡波糖、丁螺环酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、萘法唑酮和它们药学上可接受的盐中的一种或多种。21.如权利要求1所述的贮藏稳定的片剂，其特征在于，用高效液相色谱测定，在40℃和75...

【专利技术属性】
技术研发人员：PM库马，RS马图尔，S塞蒂，R马利克，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]