一种稳定的帕洛诺司琼注射液制造技术

本发明专利技术涉及帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液，尤其是一种稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液。本发明专利技术所涉及的注射液配方中辅料主要是葡萄糖及柠檬酸缓冲盐，辅料价格比国外产品处方中采用的甘露醇及ＥＤＴＡ的价格更便宜，并且减少了辅料的用量。因此，采用本发明专利技术的注射液配方生产该注射液更能节省生产成本，并且注射液的热稳定性有所提高。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种稳定的药物静脉注射液，具体涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐，尤其是盐酸帕洛诺司琼成为有效成分的静脉注射液。
技术介绍
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为 化学名称是2-[(S)-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。盐酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，难溶于乙醇。盐酸帕洛诺司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。盐酸帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的5-羟色胺3受体拮抗剂，2003年9月在美国上市其注射液(水针剂，规格0.25mg帕洛诺司琼/5m1)，商品名是AloxiTM，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应。盐酸帕洛诺司琼是一种强效、高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂，其特点是对5-羟色胺3受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物衰期较长(大约40h)，对延迟期呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。美国专利US5202333(申请日1991.5.22，公开日1993.4.13)在其实施实例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个口服溶液配方，一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的该注射剂配方中，盐酸帕洛诺司琼浓度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐-水合物，柠檬酸-水合物和氢氧化钠等辅料。瑞士Helsinn Healthcare公司申请的世界专利WO2004067005(公开日2004.8.12)公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，优选0.05mg/ml，pH范围是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。我们在研制帕洛诺司琼注射液的过程中意外发现pH为3.00～4.00范围内，以柠檬酸、柠檬酸三钠、葡萄糖为辅料的注射液比国外市售注射液样品稳定。并且我们通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应。本专利技术的注射液配方中采用的辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、葡萄糖，而国外产品的处方中使用了甘露醇及EDTA、柠檬酸、柠檬酸三钠，其中辅料甘露醇及EDTA的价格比较昂贵。因此，本专利技术的注射液配方与已上市注射液相比，减少了辅料用量，尤其是较昂贵的辅料甘露醇和EDTA，从而大幅度降低了生产成本，同时提高注射液稳定性。
技术实现思路
本
技术实现思路
本专利技术提供一种含帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐的更为稳定的注射液制剂，在该注射液中帕洛诺司琼的浓度是0.01mg/ml～9mg/ml，优选0.25mg/ml。本专利技术的帕洛诺司琼的可药用盐为盐酸盐，即盐酸帕洛诺司琼，注射液附加剂包括葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠。本专利技术的注射液pH范围是3.00～7.00，优选3.00～4.00(不包括pH4.00)。本专利技术的另一目的提供了稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法在该制备方法中将盐酸帕洛诺司琼及已除热原的注射液附加剂配制成溶液，并用0.1M HCL调节pH至3.00～4.00(不包括pH4.00)，0.22um混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌、灌封、灭菌得成品。盐酸帕洛诺司琼注射液，由盐酸帕洛诺司琼及已除热原的注射液附加剂配制成溶液，精虑、灌封、灭菌制得成品，所得注射液为1ml含帕洛诺司琼0.25mg。制备方法为分别称取处方量注射液附加剂葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠加注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌除热原，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入盐酸帕洛诺司琼，溶解，用0.1MHCL调节pH至3.00～4.00(不包括pH4.00)，加水至配制量，所得溶液用0.22um混合纤维素酯微孔滤膜精滤，灌封，灭菌，即得成品。配方研究1.溶液pH值调节配制含帕洛诺司琼0.25mg/1ml及注射液附加剂的溶液，采用柠檬酸及柠檬酸三钠盐作为注射液缓冲剂使注射液pH值保持稳定，定容前用0.1M HCL分别调节pH值为3.00、3.50、3.80、4.00，加水至刻度定容，精滤，灌封，灭菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液样品进行稳定性试验，结果显示pH3.00～4.00的帕洛诺司琼注射液在高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92％RH)、强光条件下均能保持性质稳定。因此，我们将注射液样品的pH调节在pH3.00～4.00(不包括pH4.00)，既回避了专利WO2004067005中注射液pH范围(4.00～6.00)，同时提高了注射液的稳定性。2.溶液渗透压调节由于帕洛诺司琼注射液的给药方法是静脉注射，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相等。我们采用葡萄糖作为帕洛诺司琼注射液的渗透压调节剂。样品进行稳定性试验，有关物质无明显变化。3.针用活性炭除热原通过试验证明，针用活性炭对帕洛诺司琼有强烈吸附，导致加炭后的溶液中帕洛诺司琼的含量下降显著，由于本品中所含主药规格很小，每支注射液仅含帕洛诺司琼0.25mg。因此，可以通过控制环境及试验器具、并将辅料用活性炭除热原，以确保成品无热原。对于辅料溶液则需要先用活性炭除热原，然后再与帕洛诺司琼混和配制成成品。4.灭菌方法注射液样品采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。以下通过实施例进一步阐明本专利技术，但不限于实施例。实施例1将处方量葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠加适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入精确称取的盐酸帕洛诺司琼0.25g(以碱基计算)，搅匀溶解，用0.1M HCL调节pH至3.00～4.00，加水至配制量1000ml，即帕洛诺司琼浓度为0.25mg/1ml，用0.22um混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，每支安瓿分装1ml精虑液，熔封，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，即得成品。采用本专利技术所制备的注射液样品与国外市售产品在相同条件下进行稳定性试验，结果显示本专利技术所制备的注射液样品热稳定性明显提高，注射液杂质无明显变化。将本专利技术的盐酸帕洛诺司琼注射液样品和国外市售注射液产品(AloxiTM)置60℃下放置10天，观察比较两者的外观、杂质量的变化，考察制剂的热稳定性。结果显示，与国外市售产品比较，本专利技术的注射液样品于60℃下放置10天后，其外观、杂质量均无明显变化，表明其热稳定性有所提高。具体数据见表1表1盐酸帕洛诺司琼注射液60℃热稳定性考察结果外观 pH值PLC杂质峰面积(％)0天 10天 0天 10天0天 10天自制样品无色澄明液体无色澄明液体3.563.550.100.25市售产品无色澄明液体无色澄明液体5.035.040.122.78本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的帕洛诺司琼注射液，其特征在于含有帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐、葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠。

【技术特征摘要】
1.一种稳定的帕洛诺司琼注射液，其特征在于含有帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐、葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠。2.权利要求1中所述的帕洛诺司琼水溶性可药用盐为盐酸盐。3.根据权利要求1所述，其特征在于帕洛诺司琼的浓度是0.01mg/ml～9mg/ml，尤其是0.03mg/ml～0.3mg/ml。4.根据权利要求3所述，注射液中帕洛诺司琼的浓度优选0.25mg/ml。5.根据权利要求1所述，其特征在于pH范围是3.00～7.00，优选3.00～4.00(不包括4.00)。6.根据权利要求1所述，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨翼翔，牟才华，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]