一种治疗肝炎和糖尿病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种獐牙菜有效组分及其制备方法。该提取物主要含＊酮和齐墩果酸，动物实验表明，本品可显著降低四氯化碳肝损伤大鼠血清转氨酶，促进胆汁分泌，降低链尿霉素诱导高血糖大鼠的血糖水平，并对醛糖还原酶活性具有明显的抑制作用，且毒性较低，具有明显的高效低毒优势。该有效组分的植物来源丰富，提取简便，化学性质稳定，适合于制备成各种剂型的肝炎和糖尿病治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肝炎和糖尿病的药物组合物的制作方法
技术介绍
本专利技术属植物药领域，涉及一种獐牙菜有效组分的制备方法及其在制药中的应用。獐牙菜属植物在我国有70多种，其中20多种在民间被用于治疗肝胆疾病或其它炎症(《中国中药资源志要》，科学出版社，1974年，957页)，已被商业开发的植物品种很少，目前仅青叶胆被国家标准收载(《中国药典》2000版一部第155页)，另有獐牙菜、大籽獐牙菜、西南獐牙菜等品种曾被列入地方药材标准(黔D/WS-208-88)，来源于这些獐牙菜属植物的药材或成药是现有肝炎药中颇具特色的一类，疗效确切，副作用轻微，受到患者青睐。有报道对该属植物进行了药效学实验研究，进一步证实提取物具有保肝作用，如中药新药与临床药理，2003，14(5)304；中药新药与临床药理，2002，13(6)376。獐牙菜属植物具有明显的化学分类学特征，普遍含有齐墩果酸、酮、黄酮、环烯醚萜苷等类型成分[西北植物学报，2003，23(12)2235]，有资料认为齐墩果酸和环烯醚萜苷是其活性成分，并已开发了齐墩果酸片、獐牙菜苦苷片、青叶胆总苷片(肝复康片)投放市场，用于肝炎或小儿腹痛的治疗。近年，也有文献报道，该属植物提取物和齐墩果酸对实验性糖尿病具有一定的作用[中国医药科技，2003，10(2)96；云南化工，2000，27(4)29；中国中药杂志，2002，27(12)884]，但未见药品上市或临床应用。许多化学研究文献已经明确揭示，獐牙菜属植物的化学成分具有多样性，组成十分复杂，值得注意的是，究竟何种有效成分在獐牙菜的抗肝炎和降血糖活性中起决定性作用，现有技术并没有明确的教导，更没有为有效地提取活性成分提供科学的依据。
技术实现思路
本专利技术的主要目的就是要进一步阐明獐牙菜类植物的药效物质，研制新的獐牙菜类药物，为工业化开发这一植物资源奠定技术基础。本专利技术人通过大量创造性科研工作，首次将獐牙菜的保肝利胆活性成分从纷繁复杂的众多结构类型中锁定为主要含总酮和齐墩果酸的有效部位，针对该目标物专门设计了两条提取工艺路线，并首次发现了该组合物在糖尿病治疗方面的应用价值。进一步的活性筛选发现，所述总酮中又以龙胆酮酚的保肝和降糖作用最为关键，并与齐墩果酸之间存在着协同关系。本专利技术的技术路线之一如附附图说明图1-a所示，具体操作为取秋冬季节采集的獐牙菜属干燥全草，粉碎成粗粉，用低级醇或其它极性～中等极性有机溶剂(例如酒精、甲醇、丙酮或醋酸乙酯，优选60％～95％酒精)提取2～5次，合并提取液，浓缩，所得浸膏加约10倍量水搅拌，滤取不溶物，水洗，干燥，研细，脱脂(例如采用石油醚、汽油回流)，抽干，挥尽残留溶剂，即得。本专利技术的技术路线之二如附图1-b所示，具体操作为取秋冬季节采集的獐牙菜属干燥全草，粉碎成粗粉，用碱水溶液(例如0.2％NaOH、1％Na2CO3、2％NaHCO3)提取，合并提取液，加入稀盐酸或稀硫酸使酸化至pH值3左右，滤集析出物，水洗至中性，干燥，即得。上述两种方法得到的提取物具有相似的生物活性和理化性质，均为黄棕色粉末，味极苦，难溶于水(溶解度＜0.1％)，不易吸潮，化学性质稳定，可方便地通过现有技术制成片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂等各种口服制剂。本提取物所含成分具有酚羟基或羧基官能团，表现一定的酸性。有利的是，为提高其水溶性，可以通过与氢氧化钠溶液成盐促使其溶解，溶液滤过后，再经冷冻干燥或喷雾干燥得其钠盐，其外观性状也是黄棕色粉末，水溶性好，尤其适合制成注射用水针或粉针。本专利技术方法与民间传统的水煎法有本质的不同。后者使用常水进行煎煮，提出物主要是水溶性成分，如环烯醚萜甙类、糖类、无机盐，杂质很多，而水溶性极低的酮类和齐墩果酸很少；本专利技术方法以獐牙菜中的酮类和齐墩果酸为提取精制对象，采用有机溶剂或碱水进行提取，充分地将目标物提取出来，又进一步除去水溶性成分及油脂类杂质，使服药量大幅度降低，提高了用药的有效性、安全性和可控性，所得有效组分动物模型上口服给药30mg/kg(相当于1～2g生药/kg)即可产生明显药效，而文献报道使用紫红獐牙菜总提物给药的有效剂量是7g生药/kg[中药新药与临床药理，2002，13(6)376]，是本专利技术组合物的三倍以上。本专利技术方法路线短，操作简单，无需特殊设备，因此易于工业化。更重要的是，按照本方法制备的组合物是一种纯度高、质量可控、满足现代新药技术要求的植物药有效部位，可控物质含量达到50％以上，可作为原料药直接用于制备各种药剂。本专利技术药物组合物的特征在于，它是以酮、齐墩果酸或二者的钠盐为主要活性物质；酮与齐墩果酸的重量比例为0.1～10∶1，优选1～4∶1。獐牙菜属植物中的酮类成分有多种，因产地、采收季节、生态环境的不同，具体数目和含量可能会有一定程度的波动和变化。上述配比所指酮实际包括多种酮类成分，或称总酮。本专利技术有效组分中的总酮具有显著的化学特征，龙胆酮酚是其主要活性成分，含量不低于1％(重量)，例如5％-80％，优选为8％～16％；还可进一步含有芒果苷、当药宁、当药苷、甲基当药宁、1，3，5，8-四羟基酮、1-羟基-2，3，5-三甲氧基酮、1-羟基-2，3，5，7-四甲氧基酮、1，7-二羟基-3，8-二甲氧基酮、1-羟基-2，3，4，5-四甲氧基酮、1-羟基-3，7，8-三甲氧基酮、1，7-二羟基-3，4，8-三甲氧基酮等类似物，其含量为5％-85％(重量)，优选为20-60％。本专利技术有效组分的化学结构见附图-2。本专利技术人以紫红獐牙菜(Swertia punicea Hemsl)、抱茎獐牙菜(S.franchetianaH Smith)、贵州獐牙菜(S.kauitchensis)为原料，在中试条件下对本专利技术制备方法进行了放大试验，试验数据见表-1。表-1.提取中试实验结果 本专利技术制备工艺经反复试验证明，药物组合物的得率稳定在1.5％～3.5％，其中龙胆酮酚含量均大于2％，总酮与齐墩果酸的比例在0.1～10∶1范围内，多数集中在1～4∶1，二者含量之和均大于50％。紫红獐牙菜提取物的龙胆酮酚含量较高，因此，紫红獐牙菜是提取本专利技术药物组合物的优选药材品种。为证实本专利技术工艺的先进性，本专利技术人按现有技术以水和80％酒精为溶剂，分别对同一批紫红獐牙菜药材进行加热提取，制备了粗提物，并测定了其中齐墩果酸、龙胆酮酚和总酮的含量，结果见下表。表-2.不同方法提取物比较 上述实验表明，按现有技术所得紫红獐牙菜水提物和醇提物中，齐墩果酸与总酮含量之和分别是4.8％和12.9％，可控比例偏低，提取物中含大量吸湿性杂质，不适合作为原料药；而本专利技术工艺所得提取物中齐墩果酸与总酮含量之和高达57.7％，提取物基本不吸潮，适于制剂生产。本专利技术药物组合物化学性质稳定，高温加速试验显示，本品在50℃恒温恒湿条件下放置3个月，其外观性状和理化性质无任何变化；总酮、齐墩果酸、龙胆酮酚等含量亦无明显下降(降幅＜1.0％)。值得注意的是，现有獐牙菜类药物青叶胆总苷的稳定性较差，在50℃恒温恒湿条件下放置3个月，不仅外观吸潮变色，更严重的是，主成分獐牙菜苦苷的含量由25％降至8％，下降幅度高达68％，超过了10％的变质限度。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有重量比例为０．１～１０∶１的总＊酮与齐墩果酸活性成分。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，含有重量比例为0.1～10∶1的总酮与齐墩果酸活性成分。2.权利要求1的组合物，其中总酮与齐墩果酸均为钠盐。3.权利要求1和2的组合物，所述总酮包括龙胆酮酚。4.权利要求3的组合物，所述总酮进一步包括芒果苷、当药宁、当药苷、甲基当药宁、1，3，5，8-四羟基酮、1-羟基-2，3，5-三甲氧基酮、1-羟基-2，3，5，7-四甲氧基酮、1，7-二羟基-3，8-二甲氧基酮、1-羟基-2，3，4，5-四甲氧基酮、1-羟基-3，7，8-三甲氧基酮、1，7-二羟基-3，4，8-三甲氧基酮。5.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘锡平，林艳和，李彪，
申请(专利权)人：昆明生物谷医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]