托特罗定滴丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种托特罗定滴丸的药物制剂及其制备方法。该制剂包含０．５－２５重量百分比的托特罗定和７５－９９．５重量百分比的滴丸基质。可以达到提高溶散速度，起效迅速，剂量分割方便，降低生产成本，携带和服用方便的目的。本发明专利技术特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种托特罗定滴丸及其制备方法，属于药物制备

技术介绍
尿频、尿急和急迫性尿失禁是常见的令人痛苦的病症，干扰患者的日常生活、社会活动，影响患者的全身健康及其总体生活质量。据世界卫生组织统计，全世界约有4～5亿名尿失禁患者，患病率随年龄增长而升高，50岁以下的中年人患病率为10％～20％，老年人的患病率高达40％～70％，女性的患病率为男性的2倍。随着我国进入老龄化国家行列，脑血管意外、脑软化等老年疾病的发生率将明显升高，随之增加的膀胱过度活动症将严重影响老年人的生活质量。临床上主要用于治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁的药物首选毒蕈碱受体(M受体)竞争性拮抗剂，主要有托特罗定和奥昔布宁。托特罗定对膀胱具有高度选择性，可阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合而有效抑制逼尿肌收缩，改善尿频、尿急和急迫性尿失禁症状。因其对腮腺M受体具有低选择性，故口干等副作用的发生率和严重程度明显低于奥昔布宁，因副作用而撤出治疗的病人也较奥昔布宁少。托特罗定口服后可迅速地吸收，吸收率大于77％。食物的摄入，年龄和性别的差别不需调整剂量。本品口服1-4mg，最大血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)与剂量呈线性关系。口服本品2mg后，2.5h左右达到峰值血药浓度，Cmax为2.5μg/L，AUC为11.8μg/L·h。本品口服给药后经历肝脏广泛的首过效应，主要的代谢途径涉及5-甲基位的氧化，形成具有药理活性的5-羟甲基代谢物其血药浓度与原药相似。托特罗定消除半衰期(t1/2)为2-3h。初始的推荐剂量为每次2mg，每日二次。根据病人的反应和耐受程度，剂量可下调到每次1mg，每日二次。对于肝功能不全或正在服用CYP3A4抑制剂(见药物相互作用)的患者，推荐剂量是每次1mg，每日二次。托特罗定同样适用于儿童排尿功能失调引起的尿失禁，儿童用量为0.1mg/kg体重。目前临床上常用的托特罗定制剂为2mg和4mg的片剂和胶囊。由于该药剂量具有依赖性高、治疗指数低、肝脏代谢广泛、易受其它药物作用干扰等特点，因此应严格控制使用剂量。特别是对于肝肾功能不良的患者和儿童，更需要调整分割用药剂量，避免尿潴留和口干等副作用的发生。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对以上问题，提供一种托特罗定滴丸新剂型，使用方便，成本低廉，减小剂量变化梯度，降低毒副作用，而且分割方便适于儿童使用。剂量为0.5、1.0、2.0mg。本专利技术的滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊及相比辅料用量减少的优点。托特罗定原料在水中略溶，溶解性差。而药物的吸收速率取决于溶出速度，溶出速度随分散度的增加而提高。托特罗定滴丸是采用固体分散原理制备的制剂，将药物溶解在热熔的水溶性基质中，通过滴制和骤冷凝固，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中。由于药物的总表面积增大，基质为水溶性基质，药物以微晶或无定型的微粒释出，因此，药物溶解和吸收加快，生物利用度提高。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案0.5-25重量百分比的托特罗定细粉加入至75-99.5重量百分比的熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。本专利技术中特别提到的的酒石酸托特罗定，化学名为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L(+)-酒石酸盐，分子式C22H31NO·C4H6O6，分子量475.6。本专利技术中的基质包括但不限于聚乙二醇1000-10000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。本专利技术中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。具体实施例方式实施例一处方 每1000粒用量酒石酸托特罗定 0.5g 聚乙二醇 39.5g规格主药含量0.5mg/粒，丸重40mg/粒。工艺将酒石酸托特罗定原料粉碎、研细达150目以上；按处方称取聚乙二醇，加热至两者的共熔点，使其熔化；将上述共熔液在80-85℃保温，按处方加入酒石酸托特罗定细粉，搅拌，使原辅料充分混匀；将上述溶液转移入滴制装置中滴制，溶液温度控制在80-85℃，滴入室温的二甲基硅油中，捞出沥尽硅油，用药用纱布把滴丸表面附着的硅油擦净，即可。实施例二处方 每1000粒用量酒石酸托特罗定 1.0g聚乙二醇 26.0g波洛沙姆 13.0g规格主药含量1.0mg/粒，丸重40mg/粒。工艺将酒石酸托特罗定原料粉碎、研细达150目以上；按处方称取聚乙二醇和波洛沙姆，加热至两者的共熔点，使其熔化；将上述共熔液在80-85℃保温，按处方加入酒石酸托特罗定细粉，搅拌，使原辅料充分混匀；将上述溶液转移入滴制装置中滴制，溶液温度控制在80-85℃，滴入室温的二甲基硅油中，捞出沥尽硅油，用药用纱布把滴丸表面附着的硅油擦净，即可。实施例三处方 每1000粒用量酒石酸托特罗定 2.0g聚乙二醇600012.7g聚乙二醇400025.3g规格主药含量2.0mg/粒，丸重40mg/粒。工艺将酒石酸托特罗定原料粉碎、研细达150目以上；按处方称取聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，加热至两者的共熔点，使其熔化；将上述共熔液在80-85℃保温，按处方加入酒石酸托特罗定细粉，搅拌，使原辅料充分混匀；将上述溶液转移入滴制装置中滴制，溶液温度控制在80-85℃，滴入室温的二甲基硅油中，捞出沥尽硅油，用药用纱布把滴丸表面附着的硅油擦净，即可。实施例四崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查，结果见表1。表1溶散时限(分钟)实施例一实施例二实施例三7.1 6.96.6实施例五含量均匀度照含量均匀度检查法(中国药典2000年版二部附录XE)检查，结果见表2。表2含量均匀度 实施例一 实施例二 实施例三平均含量(％)100.6 98.2 99.7A+1.8S 6.96 6.03 6.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
托特罗定滴丸及其制备方法，其特征在于包含０．５－２５重量百分比的托特罗定，７５－９９．５重量百分比的基质。将托特罗定细粉加入至７５－９０℃熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。

【技术特征摘要】
1.托特罗定滴丸及其制备方法，其特征在于包含0.5-25重量百分比的托特罗定，75-99.5重量百分比的基质。将托特罗定细粉加入至75-90℃熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。2.权利要求1所述的托特罗定托，包含托特罗定或托...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓明，王军，吴苑燕，
申请(专利权)人：珠海天翼医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]