适合注射且稳定的含有棓丙酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种适合注射的，水性溶剂中能溶解的，稳定的含有环糊精衍生物的药物组合物，其中含有：Ａ）作为活性成分的抗血栓药物，更具体的是棓丙酯（Ｐｒｏｐｙｌｇａｌｌａｔｅ，曾用名有通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍８０１），和Ｂ）环糊精类衍生物，如羟丙基－β－环糊精、丁磺基钠－β－环糊精，和／或Ｃ）任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料。其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为１∶１－１∶１７０。该组合物应用于非肠道途径给药，优选为静脉给药。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的、非肠道应用的、稳定的、含有环糊精衍生物和棓丙酯(Propylgallate，曾用名有通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍801)的、可溶解在能用于注射的水性溶剂中的药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及新的、可溶解于水性溶剂的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液，所述的组合物其中含有A.作为活性成分的棓丙酯，和B.环糊精类衍生物，如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精，和/或C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170，优选为1∶20-1∶120。本专利技术也涉及所述可注射药物组合物的制备和用途。
技术介绍
下列定义适用于整个说明书和权利要求书棓丙酯(Propylgallate，曾用名有通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍801)，即3，4，5-三羟基苯甲酸丙酯，结构式如下 棓丙酯为抗血栓类药物，具有抑制血栓素A2(TXA2)引起的血小板聚集作用；可降低全血比粘度和血浆比粘度，加快红细胞电泳速度，亦可松驰血管平滑肌，增加冠状动脉的血流量；也有改善微循环的作用对心肌缺血有明显的保护作用。因而临床上用于预防和治疗脑血栓、血栓性深静脉炎等血栓性疾病、冠心病、心绞痛、痛经等。该类药物常采用非肠道途径，即注射给药。而非肠道途径中主要采用的是静脉给药，用于预防和治疗缺血性脑缺血病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡；冠心病、心绞痛、高血压、心衰；肺心病；一些周围血管病(如血栓性静脉炎)。但是，棓丙酯在中性、酸性的水溶液中溶解度很小；它们在碱性水溶液中能够溶解，但会因为在溶液中降解而不稳定；同时该药也容易被氧化。所以，想通过改变溶液的酸碱度来制备临床应用的药物较为困难。市售的注射剂为冻干粉针剂，该注射用棓丙酯在室温低于15℃时则不易溶解，这时采用了含丙二醇的专用溶剂预先溶解。而丙二醇易产生溶血和刺激性，并且也给临床使用中带来不便。因此，寻找一种在水性溶剂中稳定的、水溶的、不含丙二醇的、能注射的棓丙酯非常必要。解决该问题，已经有了一些研究。其中的一种方法是加入络合剂和溶剂，如乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)和甘油(中国申请的专利，公开号CN 03127652.0)。但是加入甘油同样会产生溶血(参阅《药用辅料应用技术》第二版，中国医药科技出版社出版，33-34页)。
技术实现思路
本专利技术目的是克服上述棓丙酯的不足，进一步改进棓丙酯在注射制剂或使用过程中的溶解度和非肠道给药时的稳定性，同时尽可能地降低所使用辅料的毒性。更具体的是，进一步改进棓丙酯在非肠道给药时的稳定性和在水性溶剂中的溶解性。本专利技术涉及新的、可溶解于水性溶剂的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液，所述的组合物含有A.作为活性成分棓丙酯，和B.环糊精类衍生物，如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精，和，或C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170，优选为1∶20-1∶120。其中制备该组合物的方法包括将棓丙酯溶解于乙醇或水中，然后进行下列步骤中的任一步骤1.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，混合好溶清后，除热源、除菌后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者2.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中，混合好溶清后，除热源、除菌后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者3.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，搅拌均匀；再将任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料溶解于注射用水中，将这两个溶液混合均匀溶清后，除热源、除菌后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者4.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，混合好溶清后进行除热源、灭菌后封装得到注射液，或者5.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中，混合好溶清后进行除热源、灭菌后得到注射液，或者6.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，搅拌均匀；再将任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料溶解于注射用水中，将这两个溶液混合好溶清后进行除热源、灭菌后得到注射液。本专利技术另一目的是解决棓丙酯作为注射剂时的物理稳定性和化学稳定性。即提高主药在水性注射溶剂中的溶解性，和减少主药的氧化、降解。其手段是通过使用上述本专利技术药物组合物。具体实施例方式以例证性方式在下面的实施例中给出本专利技术的细节，而不是限定本专利技术。实施例11)处方表1 2)制备工艺取250克羟丙基-β-环糊精，溶解于600毫升注射用水中，得溶液一。取棓丙酯6克溶解于热水后，缓慢滴加于溶液一中，搅拌15分钟，加入0.25％的活性碳，搅拌15分钟。用0.22微米的滤膜除菌过滤，加注射用水定容至1300毫升，分装于100个抗生素瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉剂。3)取一瓶制备好的上述冻干剂，加入167毫升注射用生理盐水，另取一瓶市售注射用棓丙酯(规格60毫克/瓶，未加丙二醇)同法溶解，置于15℃水浴中，对比试验，比较二者物理稳定性，如表2。表2 4)取该冻干剂10瓶，加注射用生理盐水，溶清后，并定容至1667毫升，分别于0、1、2、3、6、10、24小时后取样，用0.45微米的微孔滤膜过滤后测定溶液中棓丙酯的含量，如表10。表3 实施例21)处方 表4 2)制备工艺取120克羟丙基-β-环糊精，溶解于250毫升注射用水中，得溶液一。取棓丙酯6克溶于热水，缓慢滴加于溶液一中，搅拌15分钟；将60克甘露醇溶于360毫升注射用水中，溶解后加入溶液一中，搅拌均匀；再加入0.25％的活性碳，搅拌15分钟。用0.22微米的滤膜除菌过滤，加注射用水定容至1200毫升，分装于100个抗生素瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉剂。实施例31)处方 表5 2)制备工艺取250克丁磺基钠-β-环糊精，溶解于600毫升注射用水中，得溶液一。取棓丙酯6克，溶解于乙醇中，得溶液二，将溶液二缓慢滴加到溶液一中，搅拌15分钟，加入0.25％的活性碳，搅拌15分钟。用0.22微米的滤膜除菌过滤，加注射用水定容至1300毫升，分装于100个抗生素瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉剂。实施例41)处方表6 2)制备工艺取250克羟丙基-β-环糊精，溶解于600毫升注射用水中，得溶液一。取棓丙酯6克溶于热水后，缓慢滴加于溶液一中，搅拌15分钟，加入0.25％的活性碳，搅拌15分钟，加注射用水定容至700毫升，用0.22微米的滤膜除菌过滤，分装成100支注射液(7毫升/支)，封口后于121℃灭菌15分钟，制备注射液。实施例51)处方 表7 2)制备工艺取1800克羟丙基-β-环糊精和450克氯化钠，溶解于4000毫升注射用水中，得溶液一。取棓丙酯18克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合注射的，水性溶剂中能溶解的，稳定的含有环糊精衍生物的药物组合物，其特征在于其中含有：Ａ．作为活性成分的棓丙酯，和Ｂ．环糊精类衍生物，和／或Ｃ．任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中棓丙酯∶环糊 精类衍生物的重量比范围为１∶１－１∶１７０。

【技术特征摘要】
1.一种适合注射的，水性溶剂中能溶解的，稳定的含有环糊精衍生物的药物组合物，其特征在于其中含有A.作为活性成分的棓丙酯，和B.环糊精类衍生物，和/或C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于环糊精类衍生物为羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精。3.根据权利要求1-2所述的任一组合物，其特征在于任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料为能用于注射的水溶性盐、赋型剂或填充剂、抗氧剂等。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物中的非肠道应用药物所使...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹晓峰，
申请(专利权)人：尹晓峰，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]