用于治疗肥胖的促进脂质和碳水化合物代谢的杂环化合物和抗氧剂的联合制造技术

包含促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于制备治疗和/或预防肥胖和特征为体重指数高于25的体重超重的药物组合物的杂环化合物和抗氧剂之间的新型联合。肥胖在所有的发达国家都是一种主要的公众健康问题。其在发展中国家也稳步增加并且开始影响越来越年轻的群体。已经明确确认肥胖对心血管疾病而言是一种危险因素并且与脑血管意外、非胰岛素依赖性糖尿病、膀胱结石(vesicular calculi)、呼吸功能障碍、骨关节炎、多种形式的癌症和过早死的风险显著增加有关。已经发现，相对于不肥胖的个体而言，肥胖人群中由单核细胞和白细胞释放产生的反应性氧化类物质大大增加(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)。肥胖人体内升高的α肿瘤坏死因子(TNFa)血浆浓度刺激了炎性过程(J.Clin.Endocrinol.Metab.，1998，83，2907-2910)并且是白细胞产生反应性氧化类物质的原因(Oncogene，1998，17，1639-1651)。肥胖的病理学状态还与脂质和蛋白的氧化增加有关，其可能是9-和13-羟基-十八碳二烯酸(9-HODE和13-HODE)——脂质过氧化的关键指数(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)——血浆水平高的原因(TotowaHumano.Press.，1998，147-155)。同时，机体的“抗氧化”能力相应地减弱。对于肥胖个体而言，已经表明过量进食主要造成脂质和蛋白损害。胖人对卡路里的过量消耗可能会造成自由基形成并使其接触有助于维持肥胖状态的显著的氧化损害。禁食48小时或进行卡路里限制可显著降低氧化的特定标记并伴有体重减轻(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)。通过促进脂质和碳水化合物代谢以降低机体的“氧化负荷”的策略将会产生明显作用，并且因此可降低肥胖或体重超重个体的体重。禁食48-小时或伴有体重减轻地进行卡路里限制可显著降低氧化的特定标记。(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)。通过促进脂质和碳水化合物代谢以降低机体“氧化负荷”为目的的策略应产生明显作用，并且因此可降低肥胖或体重体重超重个体的体重。更具体地讲，本专利技术涉及促进机体的脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂之间的联合。这种联合是新的并且在肥胖领域表现出完全令人吃惊的药理学性质。更具体地讲，本专利技术涉及促进脂质和碳水化合物代谢的具有杂环结构的化合物和抗氧剂间的联合。更具体地讲，本专利技术促进脂质和碳水化合物代谢的杂环化合物是专利申请WO01/57002中所述的式(I)的化合物、其对映异构体和非对映异构体，及其与可药用的酸或碱形成的加成盐 其中·X表示氧或硫原子或CH2或 基团(其中R′2与R2一起形成另外的键)·R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或直链(C1-C6)烷基、芳基、其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中的烷氧基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中的烷基部分可以为直链或支链C1-C6烷基的二烷基氨基，或者R1和R2可以一起形成氧代、硫代或亚氨基，此外，R2还可以与R′2一起形成另外的键，·A表示(C1-C6)亚烷基链，其中一个CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子、被NRa基团(其中Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、亚苯基或亚萘基替代，·B表示直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团可被R5、式(II)的基团 (II)或式(III)的基团 所取代，其中 表示该键为单键或双键，R5表示 其中Z表示硫原子或氧原子并且Z′表示OR或NRR′基，R6表示 其中Z″表示Z′或R，(其中R和R′可以相同或不同，各自表示R″或-C(Me)2COOR″，其中R″表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中的烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中的链烯基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中的炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中的烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中的链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中的炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基)，·R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、卤素原子或R、OR或NRR′(其中R和R′的定义如上所述)，或当被两个相邻的碳原子所携带时，R3和R4与携带其的碳原子一起形成一种具有5或6个环成员并且可以包含一个选自氧、硫和氮的杂原子的环，·D表示苯核，在该种情况中X不能表示上面所定义的 或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，这五种核可以未被取代或被1至3个选自R、OR、S(O)nR、C(Z)R、 C(Z)OR、NRR′、C(Z)NRR′、 (其中R、R′和Z的定义如上所述并且n是0、1或2)、氰基、硝基和卤素原子的相同或不同的基团所取代，其中*当A表示CH2基时，B不能表示被 取代的直链或支链(C1-C6)烷基，*当A和B处于携带它们的苯核上的彼此相邻的位置上时，B不能表示被 取代的直链或支链(C2-C6)亚链烯基，*当A表示 时，B不能表示-CH2-COOH，*芳基是指苯基、萘基或联苯基，其可以被部分氢化，*杂芳基是指包含5至10个环原子的任何单-或双环芳族基团，在双环杂芳基的情况中，其可以在一个环上被部分氢化，并且所述杂芳基可以包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所定义的芳基和杂芳基可以被1至3个选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基、O-C(Me)2COOR″(其中R″的定义如上所述)和卤素原子的基团所取代。本专利技术联合的杂环化合物更优选地是2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，3-甲氧基-2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-氧代丙酸，2-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-甲氧基-3-氧代丙酸，2-{4-[2-(6-[2-氯苯基](甲氧基亚氨基)甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基-乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含促进脂质和碳水化合物代谢的化合物和抗氧剂的联合。2.如权利要求1所述的联合，其中所说的促进脂质和碳水化合物代谢的化合物是式(I)的化合物、其对映异构体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱形成的加成盐 其中·X表示氧或硫原子或CH2或 基团(其中R′2与R2一起形成另外的键)·R1和R2可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或直链(C1-C6)烷基、芳基、其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中的烷氧基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中的烷基部分可以为直链或支链C1-C6烷基的二烷基氨基，或者R1和R2可以一起形成氧代、硫代或亚氨基，此外，R2还可以与R′2一起形成另外的键，·A表示(C1-C6)亚烷基链，其中一个CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子、被NRa基团(其中Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、亚苯基或亚萘基替代，·B表示直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团可被R5、式(II)的基团 (II)或式(III)的基团 (III)所取代，其中 表示该键为单键或双键，R5表示 其中Z表示硫原子或氧原子并且Z′表示OR或NRR′基，R6表示 其中Z″表示Z′或R，(其中R和R′可以相同或不同，各自表示R″或-C(Me)2COOR″，其中R″表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中的烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中的链烯基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中的炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中的烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中的链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中的炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中的烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基)，·R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、卤素原子或R、OR或NRR′(其中R和R′的定义如上所述)，或当被两个相邻的碳原子所携带时，R3和R4与携带其的碳原子一起形成一种具有5或6个环成员并且可以包含一个选自氧、硫和氮的杂原子的环，·D表示苯核，在该种情况中X不能表示上面所定义的 或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，这五种核可以未被取代或被1至3个选自R、OR、S(O)nR、C(Z)R、 C(Z)OR、NRR′、C(Z)NRR′、 (其中R、R′和Z的定义如上所述并且n是0、1或2)、氰基、硝基和卤素原子的相同或不同的基团所取代，其中*当A表示CH2基时，B不能表示被 取代的直链或支链...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·卡斯泰拉，L·佩尼科，P·贝特洛，C·达奎特，P·勒纳尔，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，科学研究国家中心，
类型：发明
国别省市：